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1、1.目的 OBJECTIVE制定本方案的目的主要是为了证明位于一楼的流感分装线适合用于分装流感疫苗半成品。将通过无菌工艺模拟来证明包括物料灭菌（消毒） 、设施、环境、人员操作等因素在内的生产工艺各个环节可以保证产品的无菌性。另外，无菌工艺模拟还将培训相关操作人员的无菌操作技术并进行流感生产的资质确认。2.方法介绍 METHOD INTRODUCTION在工厂的流感疫苗分装包括以下工艺步骤：注射器盒子的解包、疫苗分装与加塞、插杆与贴签。无菌工艺模拟将模拟上述步骤以证明工艺的无菌保证能力。流感疫苗生产战役前，流感分装线须进行连续 3 个独立批次的无菌工艺模拟，对每班进行连续 3 次的合格试验；而流
2、感生产后也应进行 1 次的无菌工艺模拟以证明生产线在生产期间的无菌保持能力。3.参考文献 REFERENCE DOCUMENTS- 无菌分装工艺的模拟- 流感疫苗分装工艺规程 - 2013 年流感分装线无菌工艺模拟计划 - 2013 年度流感疫苗无菌工艺模拟（报告）4. 职责与人员 RESPONSIBILITIES AND PERSONNEL4.1 职责 RESPONSIBILITIES- 生产部门在质量部门的指导下负责方案的起草与实施；- 综合支持部门负责洁净室的清洁；- 工程部门负责公用设施的维护；- QC 负责本方案中无菌试验、生物负荷与微生物促生长试验等的开展与记录；- 质量部负责审核
3、与批准验证方案和报告，监督并协调各相关部门以保证验证的顺利开展。4.2 人员 PERSONNEL- 参与人员包括：The attendances include:部门Department岗位职能Position姓名Name状态Status分包装生产部PF分装Filling老员工，资质再确认Skilled operator, re-qualification新员工，新资质确认New operators, qualification设备维护Maintenance老员工，资质再确认Skilled operator, re-qualification老员工，资质再确认Skilled operator,
4、 re-qualification工程部EN设备维护Maintenance 新员工，新资质确认New operators, qualification综合业务支持部GS清洁Bio-clean老员工，资质再确认Skilled operator, re-qualification5.计划 PLANNING2014 年的流感疫苗无菌工艺模拟分两部分进行：大约在 3 月份，流感战役前，对分装线进行无菌工艺模拟，分装 3 批培养基。流感战役后，再进行一次无菌工艺模拟以证明流感分装过程中分装线的适用状态，分装 1批培养基。流感战役前的 3 批无菌工艺模拟；3runs before flu campaign
5、:计划日期Scheduled date2014 年 3 月底End of Mar, 2014批数及批号Batches and Batch No.3 批，批号待定3 batches, batch number to be defined.班次Shift3 班, 2-3 人班3 shifts，2-3 operators/shift分装数量Quantity每批分装约 15,500 支注射器（普通剂量约 7,500 支，婴幼儿剂量约 8,000 支)Each batch will be filled with 15,500 syringes (about 7,500 of adult dose and
6、 8000 of pediatric dose)设备操作人员Machine Operator分装参与人员Filling Operators 辅助人员Filling Assistant 分装组员工分装间维护人员Maintainer involved to filling分装间清洁人员Bio-cleaning in filling room流感战役前的 1 批无菌工艺模拟；计划日期Scheduled date流感战役后，约在 6-7 月After flu campaign, about in June or July.批数及批号Batches and Batch No.一批，批号待定One bat
7、ch, batch number to be defined.班次 3 班, 2 人班Shift 3 shifts，2 operators/shift分装数量Quantity分装约 15,500 支注射器（普通剂量约 7,500 支，婴幼儿剂量约 8,000 支)Each batch will be filled with 15,500 syringes (about 7,500 of adult dose and 8000 of pediatric dose)设备操作人员Machine Operator分装参与人员Filling Operators 辅助人员Filling Assistant
8、 分装组员工分装间维护人员Maintainer involved to filling分装间清洁人员Bio-cleaning in filling room6.设备、设施与物料 EQUIPMENT, FACILITIES AND MATERIAL6.1. 物料 MATERIALS 约 12L TSA 培养基溶液（于 20L 玻璃瓶中 初级包材 Primary packaging material:- BD 注射器- BD 注射器的胶塞 次级包材 Secondary packaging material:- BD 注射器的插杆 20 升缓冲瓶 250 毫升及 1000 毫升取样瓶 OPTICAP
9、 10滤器 MIDISART 2000 空气滤器 MIDISART 2000vent filter Sartofluor T8 空气滤器硅胶管 Silicone tubing C-Flex 管道 C-Flex tubing IKA MIDI MR1 磁力搅拌器 手套箱用消毒剂- 70异丙醇溶液 70% IPA solution- 70乙醇溶液 70% Ethanol solution6.2. 设备 EQUIPMENTSNo. 设备Name 生产商Manufacturer 型号Type 位置Location 标准操作规程 SOPBelimed Sauter AG 18-10-11 HS2 R37
10、0 PF1001221 湿热灭菌柜 Autoclave FEDEGARIAutoclavis.p FOF/3 R319 PF1000122 无菌连接仪Sterile connecting device MGA Technologies SC2753 R111 PF100063SartoriousStedim Biotech GmbH Sartocheck4 R110 PF1001433 滤器完整性测试仪Filter integrity test device Pall PalltronicFlowstart XC R349 QA1000214 解包机Glove Box System Air C
11、2 Air C2 R111 PF1000745 自动分装机Automatic filling machine INOVA Phama System GmbH H3-10E R110 PF1000706插杆贴签机Labeling and Plunger Rod Insertion MachineINOVA Phama System GmbH EKK182 R114 PF1000726.3. 设施 FACILITIES-注射器 分装线位于厂区的一楼：工序Process区域Area级别Grade位置Location分装部件的清洗Washing of filling assemblies清洗间Wash
12、ing Room Class D R371灭菌Sterilization准备间与湿热灭菌柜Preparation Room and Autoclave Class DR370 /R319解包Unpackaging解包间Unpackaging Room Class C R111分装Filling分装间的层流罩下Under Laminar Flow in Filling Room Class A/B R110插杆Plunger Insertion插杆与贴签间Plunger Insertion and Labeling Room No Grade R1147.操作步骤 OPERATING PROCE
13、DURE- 在工厂的流感疫苗分装包括以下工艺步骤：注射器盒子的解包、疫苗分装与加塞、插杆。这些工艺步骤都要进行无菌工艺模拟。- 分装所用的胶塞、过滤系统、分装附件和工具等物料，在使用前需要进行湿热灭菌。注意：在流感战役前的第一批 APS 中，所用的胶塞与分装物料，将在灭菌有效期的最后一天使用。7.1.注射器盒的解包与消毒 UNPACKAGING AND DISINFECTION OF SYRINGE TUBS- 注射器盒在手套箱第一个操作台里用消毒剂给外层塑料包装消毒。- 经过消毒后的注射器盒子在手套箱第二个操作台里去除外层塑料包装，将注射器盒子通过传递通道传进分装间；- 在流感战役前的无菌工
14、艺模拟中，对注射器盒子外包表面取样，以评估消毒效果。采样批次Sampling in APS batch流感战役前的 APS 中One of the APS before flu campaign采样点Sampling position第一个操作台进盒口处和第二个操作台里去除第二层包装前Tub before entering the first work box and tub in the second work box.采样部位Sampling point注射器盒子上表面正中及侧表面正中On the center of upper and side surfaces respectively
15、.采样工具Sampling tools55mm 接触平皿55 mm RODAC plate采样频率Sample frequency三次，APS 中每班一次.3 times, once in every shift of APS - 解包时须注意： 不要接触注射器盒子的表面； 分装间操作人员需采第一盒注射器的表面样品。7.2.分装 FILLING PROCESS7.2.1.过滤系统的装配 ASSEMBLING OF FILTRATION SYSTEM- 分装前直接观察检查玻璃的培养基罐，培养基应为清澈透明的无菌状态。- 培养基瓶出口端与产品滤器的进口端相连（使用无菌连接仪） ；- 除菌滤器的上游
16、端连接加强管与空气滤器，并最终与 Sartochck 完整性测试仪相连。- 回流管位于产品滤器的下游端并与培养基瓶的进口端相连（使用无菌连接仪） ；。- 产品滤器的下游端同时要连缓冲瓶。- 而缓冲瓶经分配器联通分装泵。7.2.2.分装操作 DESCRIPTION OF FILLING OPERATION- 按照 SOPPF100076 操作分装设备进行分装，分装操作概述：步骤STEPS描述DESCRIPTION1 过滤系统装配后，先采集 100 毫升培养基用于生物负荷测试；另外，采集 600ml毫升培养基用于促生长测试。2 将蠕动泵速度调至约 50rpm，用培养基注满滤器然后以约 100rpm 的速度回流 15分钟以润湿滤器。3 使用完整性测试仪进行滤器在线完整性测试。4 使用培养基重新注满滤器后，将蠕动泵速度调至 150rpm，过滤并向缓冲瓶注入培养5 设定日常分装速度（50-85%） 。6 目检各个泵的分装体积（每批分装约 15,
