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1、Always cleave up your mess: targeting collagen degradation to treat tissue fibrosisWilliam McKleroy, Ting-Hein Lee, and Kamran AtabaiAm J Physiol Lung Cell Mol Physiol. Jun 1, 2013; 304(11): 709721前言肺纤维化是一个棘手的临床问题目前没有有效的治疗方法。正常肺组织中胶原蛋白不断合成分解，两者之间存在精确的平衡以维持正常组织的结构。肺损伤会导致胶原蛋白的合成和降解速率均增加。胶原蛋白的讲解对防止肺损伤后
2、永久疤痕组织的形成至关重要。纤维化肺组织中由于胶原蛋白的合成快于降解从而导致细胞外胶原纤维的积累。胶原蛋白的讲解分为细胞外和细胞内两个途径。细胞外途径中裂解胶原纤维的蛋白水解酶包括金属蛋白酶。目前描述不太清楚的细胞内途径包括胶原蛋白碎片与成纤维细胞和巨噬细胞结合摄取后被溶酶体降解。两条途径之间以及它们和纤维化形成之间存在复杂的关系。肺、肾和皮肤纤维化与降解环境受损相关。目前关于纤维化的研究重点多放在了解调节胶原蛋白的合成。近来有报道表明胶原蛋白的转化和降解在严重纤维化组织中起到更重要的作用。本文对胶原蛋白的细胞内外降解途径在纤维化发展的过程所起到的作用进行评价，考察肺纤维化是否可以定义为基质降
3、解障碍疾病而不是机制合成增加。肺间质纤维化的特征是富含胶原蛋白的基质代替了正常的肺泡结构，是肺损伤的共同病理反应。肺急性损伤修复中的异常重构，全身性自身免疫和炎性疾病以及无可识别前因的特发性疾病均可导致纤维化。一旦发生肺纤维化，没有有效的药物干预可以逆转该过程，导致患者一致存在显著的肺损伤，在许多情况下还会逐渐恶化最终导致死亡。与胶原蛋白相关的基本生物过程合成、沉积、吸收，纤维化瘢痕的组成成分以及决定组织结构的胶原蛋白合成降解之间平衡等均是动态过程。纤维化的发展过程中这种动态平衡被破坏而有利于基质的合成。从这个角度看，肺纤维化是基质降解障碍和过度合成的共同结果。肺纤维化的发病机制复杂。肺纤维化
4、的临床影响纤维化是许多不同肺损伤最后共同的过程。实质损伤后 ECM 的增加属于正常反应，ECM 的增加用于为了保全组织而进行的组织修复和重构。正常组织的代偿性重构出错时就会发生纤维化。肺部感染后可能会发生肺纤维化，如部分慢性阻塞性肺疾病患者对香烟烟雾的反应，对药物和放射治疗的反应，间质性肺部疾病。虽然许多不同的病因可引起肺纤维化反应，但持续性和进展性的纤维化仅发生在某些疾病中。单次肺部感染很少引起纤维化。急性细菌性肺炎，甚至非常严重的情况下纤维化剩余部分一般不影响患者寿命长度和生活质量，在许多情况下都可通过组织重塑离开接近正常的肺结构得以好转。感染的反复发作可导致一个显著纤维化反应如囊性纤维化
5、。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者纤维增生阶段的特点是空气空间内富胶原物质的积聚和严重气体交换异常。有趣的是，顺着时间的推移可以有解决纤维反应的方法。间质性肺疾病引发的肺纤维化更具有危险性，它是一个不断前进的过程。在一些疾病的进程，它们共同构成了 ILD、普通型间质性肺炎（UIP/IPF） ，通常被称为特发性肺纤维化（IPF） ，预后最差。虽然大多数疾病对治疗的响应与潜在病因的程度有关，UIP 确诊后的平均预期寿命为 3 年，处于中值寿命。胶原蛋白的过度合成胶原蛋白的过度合成是肺纤维化的必须因素。胶原蛋白由成纤维细胞和肌成纤维细胞合成。肌纤维母细胞由成纤维细胞分化而来，表达 -平滑肌肌动蛋白
6、，与其它成纤维细胞相比分泌更多的胶原蛋白和细胞外基质成分。纤维化组织中分化为肌成纤维细胞的成纤维细胞的来源还存在争议，局部成纤维细胞迁移进入肺泡空间，局部上皮细胞通过上皮间质转化使细胞表达间充质标志物，周细胞肺癌和胸膜间皮细胞转化为肌成纤维细胞，单核细胞谱系的骨髓来源细胞（成纤维细胞）的在损伤部位的定位。肺中局部成纤维细胞的积聚可能会刺激其他来源的细胞产生肌成纤维细胞。虽然不同来源细胞确定的重要性还不清楚，但是已有证据证明肌成纤维细胞的不同来源与疾病具有病理相关性。例如博莱霉素损伤后，趋化因子 CXCL12 的中和抗体可防止纤维细胞积聚，使胶原蛋白的积累量降低 50以上。同样，预防 EMT 可
7、降低博莱霉素诱导的肺纤维化。胶原蛋白的合成、加工和结构在适当的刺激和环境中，成纤维细胞和肌成纤维细胞的 mRNA 的转录产物增加。翻译产物胶原前肽在内质网中进一步修饰包括脯氨酸和赖氨酸残基的羟基化，赖氨酸残基的糖基化和二硫键合成后形成由三个前肽组成的三螺旋结构。然后通过高尔基体分泌到细胞外，肽酶的进一步处理导致的成熟单体胶原分子的形成。在 I 型胶原蛋白中五个单体胶原蛋白分子组成一个微纤维，由多个 67 纳米交错而成，形成一个独特的带型称为 D-period。微纤维相互交错形成胶原原纤维。微纤维间和内部的交叉连接链由赖氨酰氧化酶作用于赖氨酸和羟赖氨酸残基后产生的醛基形成。胶原纤维束形成胶原纤维
8、。广泛的交联和微纤维的右手超扭曲结构给胶原纤维提供了拉伸强度。坏血病患者胶原蛋白的合成错综复杂，此时若患者的饮食缺乏蔬菜和水果则无法形成疤痕和维持结缔组织的完整性。脯氨酸羟化酶需要抗坏血酸维生素 C 来完成脯氨酸羟基化的过程。羟脯氨酸是维持胶原分子的三重螺旋结构稳定的必须物质。因此缺乏抗坏血酸维生素 C 会使胶原蛋白分子更易降解。胶原原纤维的结构和定位对胶原蛋白和其细胞外基质配体的相互作用很重要。及确认结合位点的分子有整联蛋白、金属蛋白、纤维连接蛋白、蛋白多糖、 血管假性血友病因子（vWF ）等。许多结合分子对体内胶原蛋白的形成非常重要。有趣的是部分位点被胶原蛋白预测微纤结构掩盖，因此不能随时
9、与配体相互租用。事实上胶原蛋白与配体不是物理结合的，这表明胶对原蛋白的结构预测是不完全正确的或体内胶原蛋白的结构在不断变化。胶原蛋白结构的可塑性数据表明在胶原酶裂解位点处胶原蛋白存在部分未折叠构象。此外，在体温下的胶原是热力学不稳定的，更容易被蛋白水解降解。胶原降解位点的易接近性可能对损伤后纤维化的解决特别重要。一种可能性是纤维化胶原主要存在一个较难实施降解的构象中。纤维化组织中胶原蛋白的结构和组成纤维化组织中胶原蛋白的结构与正常组织中不同。未受损肺组织中主要含 I 型和 III 型胶原 ，I 型胶原约为 III 型的三倍。对许多活体组织样本的研究发现 III 型含量增加并且在肺纤维化早期 I
10、 型和 III 型胶原的总量增加。但是在已形成瘢痕的地区几乎只有 I 型胶原。1970 和 1980 一个关于 IPF 的研究，主要增加的是 I型胶原占总胶原的 80%。研究表明在 IPF 除了总胶原量的增加外还存在一个向较低弹性 I 型胶原的移位，推动了病理生理异常的纤维化。I 型胶原的一个相关性增加在 ADRS 和肝纤维化患者中也得到证实。除了瘢痕组织中表达的胶原蛋白类型不同外还有一些与胶原交融的 ECM 分子的合成也增加。例如在肝纤维化组织中纤维连接蛋白、弹性蛋白、层粘连蛋白、透明质酸酶、硫酸软骨素、硫酸肝素蛋白多糖和粗纤维调节素均增加。同样在肺纤维化组织中弹性蛋白、纤连蛋白、透明质酸、
11、蛋白聚糖均增加。ECM 分子聚集的这种独特结构为基质重塑途径造成了挑战，还可能会阻止蛋白水解酶与胶原蛋白的结合位点的结合。此外，一些基质分子还参与纤维化过程的调节。核心蛋白聚糖是肺纤维化患者中被成纤维细胞过度拉伸的一个小蛋白聚糖由于具有促进纤维形成和抑制促纤维化细胞因子 TGF- 活性的双重作用，因此具有抑制纤维化的潜在功能。TGF- 通过促进小纤维的形成降低胶原的重吸收可降低核心蛋白聚糖的合成，长期存在的结缔组织相关的纤维化与核心蛋白聚糖的增加相关联，蛋白聚糖在调节纤维化的重要性是显而易见的，数据表明通过病毒将核心蛋白聚糖递送到小鼠鼻内可以防止 TGF- 和博莱霉素诱导的纤维化。优先生产促纤
12、维化 ECM 异构体分子是另一种机制，可通过改变 ECM 加重纤维化反应。含附加的 III 型结构域（EDA ）的纤连蛋白的剪接变体是由 TGF- 诱导，剪接变体可促进 TGF- 依赖性诱导成肌纤维细胞和肝纤维化。成纤维细胞过度分泌的 EDA 散布在 IPF 患者的组织切片的成纤维细胞和胶原组织之间。博莱霉素不能诱导 EDA-缺失小鼠发生肺纤维化。赖氨酰氧化酶介导产生的胶原蛋白交联是另一个重要的结构修饰，可以阻止纤维降解。纤维化状态下赖氨酰氧化酶的表达和羟基化懒氨酸残疾的比例增加。交联增加和交联方式的改变与真皮纤维化、肺部ARDS、心肌纤维化和肺纤维化相关。最近一项研究表明抑制赖氨酰氧化酶样-
13、2 可阻碍博来霉素诱导的肺纤维化并逆转已形成的纤维化。纤维化部位的胶原排列方向也会改变。与正常皮肤中的胶原相比瘢痕组织中的胶原相比较于上皮表面有更多平行方向排列的胶原。总而言之这些数据表明在纤维化部位的胶原类型、羟基赖氨酸含量、排列方向、交联方式、与胶原相作用的分子都有所不同。肺中胶原蛋白的转化如上面所述，适当的刺激可以导致肺中胶原蛋白的合成增加。但是并不是所有的胶原蛋白都会转化为胶原纤维。新合成的胶原蛋白可以在被分泌到细胞外之前或转变成 ECM 中纤维之前被分解。一些研究表明随着年龄的增长新合成的胶原蛋白在分泌到细胞外之前的分解增加同时细胞外胶原蛋白的分解降低。胶原蛋白成为 ECM 的一部分
14、可能经历不断重构。人肺外植体的研究表明成人肺不断合成胶原蛋白，成年大鼠肺中胶原蛋白不断转化。有研究实验测量标记的羟基赖氨酸交联主张一旦胶原蛋白交联就可稳定的成在 ECM 中很少或者几乎没有降解。更多近期研究运用氘标记的水代替啮齿动物饮用水，通过质谱对胶原蛋白中氘标记氨基酸的测定来评估胶原蛋白的代谢动力学。该技术可以为休眠状态和损伤后小鼠胶原蛋白合成和分解的详细数据。摄入氘标记的水 14 天后，正常成年肺组织中新合成的胶原蛋白大概有 10%，经过单次博来霉素刺激后新合成的胶原蛋白含量增加到 40%并且总胶原蛋白的含量增加 20%。这些研究描述了正常肺和损伤后肺组织中胶原蛋白的转化动力学。该技术不
15、能确定胶原蛋白的分解速率是否该变，胶原蛋白是更难还是更容易分解。认为在肺纤维化组织中稳定去羟基赖氨酸正亮氨酸交联转化为不稳定去羟基赖氨酸正亮氨酸交联的速率增加可以保护“纤维化的胶原蛋白 ”被酶降解或机械损伤。需要进一步研究瘢痕组织中的胶原蛋白是否比正常组织中胶原蛋白不易分解。胶原蛋白降解的细胞外途径胶原蛋白降解的分子途径还不完全清楚。胶原代谢是一个两步过程，包括细胞外蛋白酶介导的切割和之后的细胞摄取、胞内溶酶体降解。细胞外胶原的降解是通过含有亚氨基酸的特定酶切位点的基质金属蛋白酶介导的。完整胶原纤维只能被基质金属蛋白酶（MMPs）裂解，包括 MMP-1，MMP-8 ，MMP-13，MMP-14
16、（也称为 MT1-MMP） ，MMP-16（也称为 MT3-MMP）和 MMP-18。大多数蛋白酶都由一个催化结构域和血红素结合蛋白结构域组成。血红素结合蛋白结构域被认为是结合并放松胶原，使催化结构域的适当切割位点可以被结合。事实上胶原蛋白的孵化只是催化结构域不能给裂解提供充分的条件。胶原蛋白裂解碎片在37C 条件下迅速变形并且可能被白明胶酶进一步分解。胶原蛋白也可以被组织蛋白酶 K 裂解，该酶一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶在细胞外也具有活性。组织蛋白酶 K 是由炎症诱导并切割 I 型和 II 型胶原分子的末端和三螺旋中的多个位点。许多金属蛋白酶酶包括 MMP-1，2，3，7，9 和 14，要么高度表达于人类患者的肺纤维化组织中，或者在实验性肺纤维化组织中具有特定作用。由于这些酶多功能作用性是其对体内纤维化组织重构的贡献一直很难确定。例如在 IPF 患者的肺组织中降解胶原纤维的原金属蛋白酶 MMP-1 的表达增加，但其表达被限制在肺泡隔室而不是间质 。MMP-1 的表达增加可能与其在肺泡上皮再形成中的作用有关而不是分解胶原蛋白。大多数实验表明
