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1、心房颤动病因及发病机制研究的进展天津市北辰中医医院 作者： 高克俭 2006-9-3 9:50:09 点击： 7 次 发表评论 投票推荐此文 心房颤动(atrial fibrillationAF)是临床上最常见的一种持续性心律失常，在其 发病早期常为阵发性发作。其发病率随年龄而增加，随着临床疾病譜的变化，冠心病等疾病的 发病率在逐年增高，冠心病房颤的发病率也在逐年增高，而且其发病率明显高于原来较多引起房颤的风心病等。所以从总的趋势来看心房颤动的发病率在逐年增高。 40岁以下人群发病率约为0.20.3，6090岁年龄组发 病率增至59 1。新近 Framingham的研究表明心房颤动可以成为一种
2、独立的因素使患者病死率增加 2。房颤 患者的脑栓塞发病率是窦性心律的47倍。然而 对于房颤的治疗却依然令人棘手，这 与对其病因学及 产生机制研究的欠缺密切相关。为此近年来国内外 对心房颤动的研究在逐年增强。一、心房颤动的病因学研究（一）有关基因研究成果：国内外许多房颤家族的报道认为房颤发生具有遗传学基础。约615的房颤患者缺乏器质性心脏病的依据，称 为“特发性”或“ 孤立性”房颤。Kopecky等 3调查了19501980年明尼苏达Olrnsted发生房颤的3623例，2.7为 孤立性房颤，年龄均在60岁以下，20例为偶发，56 例反复发作， 21例为慢性过程。15年中存活率94， 仅 1.3
3、患者发 生中风， 认为孤立性房 颤为良性过程，无需常规抗凝治疗。家族性房颤为常染色体显性遗传。1943年Wolff 4又报道了另1组病例为兄弟2人，观察到此类病例未用洋地黄而心室率均不快，尽管心律失常已持续多年，但活动仍不受限制，提出了迷走神经张力过高为房颤的发病因素。1957年Gould 5报道一家系4代113例中22例发生房颤，发现房颤的年龄为 3261岁，男女均有 发病，并均有遗传现象，存活年龄为7595岁，其寿命与正常人相似。1963 年Phair 6报道了另一组家族性房颤3例中，年 龄为3143岁，亦为迷走神经张力增高所致。国内有关家族性房颤家系的报道，均符合常染色体 显性遗传的特点
4、。Brugada7等首次利用微卫星(microsatellite)标记对3个西班牙家族性房颤家族进行房颤基因分析，将房颤基因定位于染色体10q22q24多态位点D10S1694D10S1786 间11.3 cM区域内。随后又在其他两个家系进一步证实。5个家系均为常染色体显性遗传，共 103例，其中42例患房颤，年龄为145岁，超声心 动图检查均在正常范 围，大多数患者无症状。目前Brugada等已收集了100个先证者，完成了32个房颤家系的表型鉴定，将房颤基因定位缩小到0.5 cM范围内，进行定位克隆，在 这一区域 发现2个在心脏表达的基因，正在进行测序和突变位点检测。这些房颤家系的分析结果表
5、明孤立性房颤有可能是一个多基因遗传病，且家族性房颤的发病率比人们估计的要多。家族性扩张型心肌病与房颤的致病基因定位在同一条染色体上相对较小的区域内(10q21q24) ，因此 扩张型心肌病基因位点的突变亦可导致房颤的发生 8。4型长QT间期综合征易伴发房颤，心率较慢，其易感基因定位于 4q25-q27，尚未分离鉴 定，它的致病基因与典型长QT 间期综合征有何不同有待于进一步的研究。日本学者 观察结果表明ACE基因多态性与孤立性房颤无显著相关性 9。(二) 离子通道异常活动与房颤的关联：细胞膜上的离子通道电流是心肌细胞动作电位的主要来源，膜的离子泵和离子交换电流是动作电位的次要来源。随着膜片 钳
6、技术和分子生物学的广泛应用，使人 们对膜的离子通道电流有了深入的认识。在折返性心律失常的 产生中， 动作电位的异质性发挥 重要作用，前人的研究已经证实参与动作电位形成的离子通道的缺陷与某些家族性室性心律失常相关 10。Yue等研究了快速心房起搏致心房颤动动物模型的细胞电生理变化，发现心房动作 电位的平台期消失，幅度降低 11，这种动作电位的改变与心房颤动患者心房细胞动作电位改变一致 12。房颤所致的心房不 应期和动作电位时限(APD) 缩短的主要机制是由于一过性外向K流(I to)、L型Ca 2流I Ca和内向Na流减少，而内向型K电流， Ca2依赖性Cl -电流和T 型Ca 2电流(I ca
7、.T)则无变化。 Kv 4.3被认为是编码一过性外向K流的基因。Western blot测定表明Kv 4.3和Na通道亚单位的蛋白质表达显著下降，而Na 和Ca 2交换蛋白水平无 变化。从而揭示了顽固性房颤的分子机制是由于慢性房速改变了心房离子通道的基因表达， 导致心房肌细胞发生离子流的变化。 Yue等 13又用斑片钳技术检测心房肌细胞，发现APD 、Ito和I Ca均减少，由于I Ca维持动作电 位的平台期， 调节频率依赖性的APD，因此认为I Ca减少可能 为房颤的发生机制；结合分析细胞动作电位与离子通道的改变显示快速心房起搏所诱发的动作电位改变与正常细胞阻断Ca 2电流后的改变相似，而且
8、诱发的动作电位改变也能被增Ca 2电流所逆转。所有 这些结果均提示I ca.L在心房起搏诱发的动作电位改变中起到重要作用。而Gaspo等 14用同样方法则发现心房传导速度和钠离子流密度显著降低， 认为钠 离子流是决定传导速度的一个主要因素，钠离子流的减少是引起房颤的重要机制。另有房颤 的动物模型显示，心房不同部位的动作电位不同，在动作电位时限最长的区域，有较高密度的ICa；在动作电位1期振幅较小的区域有 较低密度的I to。这种离子通道的异常使心房组织产生混乱性折返，而控制复极和不应期的离子通道即K通道和Ca 2通道是触发和维持房颤的最佳候选者。 Van Wagoner等检测慢性房颤患者的离子
9、流改变， 发现外向K流(I to和I ks)均减少，内向K流(I k1)增加。 Ito和I ks在左右心房变化相同，而I k1在左房比右房显著增加。扩张的左房细胞与正常的右房细胞的外向离子流变化相同，提示 这些变化与心房肌细胞的大小及心房扩张无关；易发房颤的个体与对照组比较，K流无显著不同，提示 电生理改变可能是房颤的结果，而不是引起房颤 的原因。（三）连接蛋白：心肌相邻细胞的连接结构称为缝隙连接(gap junctions)由6个连接蛋白(connexins)构成，连接蛋白为多基因家族，种族差异很大，其作用为协调心肌的机械和电生理活动，控制冲 动传导速度，慢传导节区主要是Cx 45和Cx 4
10、0，而快传导的浦肯野纤维含有丰富的Cx 40、Cx43和Cx45。Velden等 15研究山羊的慢性房颤模型，检测其连接蛋白Cx 40和Cx 43的mRNA水平，并进行免疫细胞化学染色活检，结果表明，在正常和房 颤 山羊的心房组织中，Cx 40和Cx 43的mRNA 水平差异无显著性；慢性房颤心房组织连接蛋白Cx 40表现为局灶性损害，这种局部性损害可引起心房电传导 紊乱，导致房颤的发生。一些研究结果的差异可能与房颤模型或动物品系的不同有关。 连接蛋白表达水平的改变、更新、重新分布及结构异常可能对房颤的发生和转为持续性房颤起作用。（四）细胞超微结构: Ausma等 16以电起搏诱导制作山羊的房
11、 颤模型，913周后分别处死13只山羊，对左、右心房游离壁、心耳、肌小梁、房间 隔和Bachmann 束进行光镜 和电镜检查， 发现92的心房肌有 细胞结构的显著改变，包括肌纤维丢失、糖原聚集、线 粒体形状和大小改 变、肌浆网断裂、核染色质离散，伴有心肌细胞形态增大，未 见细胞变性和间质改变。房颤的持续时间对细胞溶解性改变的程度无显著影响。持续性房颤引起的心房细胞结构改变，与慢性冬眠心室肌细胞相同，这种 结构变化可以解 释房颤转复窦性心律后的心房肌收缩功能抑制。另有用同 样方法对犬的研究，结果显示为心房肌纤维排列紊乱、线粒体增大、肌 浆网扩张及细胞核增大。Frustaci等 对12例治 疗无效
12、的孤立性房颤患者做心肌活检，以11例预激综合征患者作对照组。 结果所有对照组活检正常，而所有孤立性房颤患者心肌活 检显示异常。 2例有严重的心房肌 细胞肥大伴空泡变性，形态学测定原纤维溶解范围超过50以上；8例有单核细胞浸润，相邻细胞坏死，其中 2例仅有非特异性斑点状纤维化。左、右心室的活检仅3例异常， 为与心房肌类似的炎性 细胞浸润。 Frustaci等认为该组病例66符合心肌炎改变，17符合局限性心肌病，17表现为 斑点状纤维化。此外Maixent等 17学者检测了10例孤立性房颤患者的肌凝蛋白抗体，同对照组相比，房颤患者与该抗体呈显著相关。特发 性房颤是否 为自身免疫过 程。抗体增高究竟
13、是房 颤触发因素，还是由于心律失常导致心房肌细胞坏死而引起的抗体增加，有待于进一步的研究。二、心房颤动 的发生机制的研究近年来国内外对心房颤动的研究有了长足的进展，从许多新的角度对其产生机制进行了研究， 这些研究成果对指导临床诊断治疗具有非常重要的意义。下面就近年来对于房颤产生机制的研究成果作一介绍。 在心房颤动的基础及临床研究中，有两个方面的 进展具有十分重要的意义：部分心房颤动起源于心房内某些部位如肺静脉口的快速异位节律点(局灶性心房颤动) ，射 频消融这些异位节律点可有效地防止这类心房颤动的发生 18；心房颤动本身可诱发心房的电生理改变(电重构，electrical remodeling
14、)，后者反 过来又促进心房颤动的发作和持续(AF begets AF)。(一) 心房肌电重构：1.心房肌电重构的基本概念：长期以来人们注意到心房颤动一旦发生，其终止以后再次复发的可能性与心房颤动持续的时间密切相关。近年来的研究 证明心房颤动发生后诱发了一系列的心电生理改变即电重构。 这种电重构反过来使心房颤动易于发生及更加持续。有关电重构的研究总体上来说有两点：增大了心房各部位之间ERP的不一致性，及增大了心房各部位之间传导 的不一致性。两种改 变最终均有助于心房内多折返的形成而促 进心房颤动发生。2.电生理基础研究：1995年，Wijffels 等首先发表了快速心房起搏导致心房颤动的动物模型
15、研究结果。他 们为山羊植入了心脏起搏器，以快速起搏心房的方法 诱发心房颤动。然后由起搏器持续监测动物的心房节律，一旦转为窦性，起搏器再快速起搏心房1 s(脉冲 间期20 ms)再次诱发心房颤动，保持动物一直 处于心房颤动状态下。然后于心房颤动终止后24 h、48 h后分别进行心房颤动诱发试验。结 果发现24 h后，再次 诱发的心房 颤动其持续时间从基础对照的6 s 延长到2 min，而48 h后，20动物心房颤动转为持续性(AF24 h)，1周及2周后，发生持续性心房颤动 的比例分别达到50及90。 进一步 电生理检查发现，随着心房颤动持续时间的延长，心房有效不 应期(ERP)逐渐缩 短，心房
16、 颤动频率加快，心房颤动易于诱发。心房颤动终止后， 这些电生理改变在1周内恢复到原先水平。Waffles等的研究结果的重要性在于首次提出了心脏电重构概念，并认为即使没有心脏器质性病变，仅心房颤动引起的 电重构也能使心房颤动发作并持续 19。类似的结果又在随后的一些研究中得到证实。Elvan等发现除了心房ERP缩短以外，快速起搏诱发心房颤动模型还能损坏窦房结功能，延长左右心房间的传导时间 20。Goette等的实验 也证实快速心房起搏(800 次/min)诱发出类似的电重构，其ERP的缩短可发生于起搏后30 min之内，而且ERP的改变不会因为 心脏自律性改变、心房压力变化和I K*ATP通道的阻断而受影响 21。Doud等首先进行了心房颤动电重构的临床研究，他们采用快速心房起搏的方法在20例无器质性心脏病的患者进行诱发心房颤动的试验。起搏间期为160190 ms，诱发的心房颤动平均持续7 min，心房颤动诱发前及终止后分别测量心
