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1、1H-1, 2, 4-三唑合成工艺优化摘要：仅以甲酰胺、水合肼两种较为廉价的原料合成 1H-1, 2, 4-三唑，研究了不同反应装置、摩尔比、反应温度、反应时间的影响及精制纯化溶剂的选择。实验结果表明：当摩尔比 1/3n（甲酰胺）：n（水合肼） =1：1.5，即甲酰胺与水合肼摩尔比为 2：1，反应温度为 185，反应时间为 1.5h 时，经乙酸乙酯洗涤精制后，产率可达 82.35%，熔点与文献值吻合。目标产物结构经红外光谱及元素分析确证。关键词：1H-1, 2, 4- 三唑；甲酰胺；水合肼；合成1H-1, 2, 4-三唑是重要的医药、农药、染料中间体。尤其在医药领域，三唑药效团比咪唑具有更低的
2、毒性并且呈现出多种生物活性, 如抗真菌、抗菌、抗结核、抗病毒等 1-3。1H-1, 2, 4-三唑及其衍生物已成为近几年来药物研究与开发的热点和重点领域之一 4-7。目前，合成 1H-1, 2, 4-三唑主要有四种方法 8-9： (1)由甲酰肼与甲酰胺反应制备，此法原料较贵，大多以过量的甲酰胺为溶剂，后处理需减压蒸除甲酰胺，操作非常复杂，若处理不好会大大降低产率；(2)由甲酸、水合肼、甲酰胺三种原料制备，此法选用原料较多，采用双管加料方式对加料速度要求严格，分两段反应，工艺较为复杂，生产周期较长；(3)先往甲酸中通入氨气，生成甲酸铵，再滴加水合肼，此法第一步通入氨气为两相反应，反应条件苛刻，反
3、应时间长，操作较复杂；(4) 由甲酰胺及水合肼制备，此法简单方便，产率较高，但据文献10报道反应时间较长为 4.5-5h，且需过夜静置等待结晶析出，生产周期较长。由于 1H-1, 2, 4-三唑的价格直接影响三唑类产品的生产与应用，因此，进一步研究 1H-1, 2, 4-三唑的合成工艺，通过改善反应条件缩短生产周期，提高产率，降低成本对工业生产有着现实意义。本文对仅以甲酰胺、水合肼两种原料合成 1H-1, 2, 4-三唑的工艺进行了进一步研究。合成路线如下：HNN3HCONH2+NH22.H2O180 + 2H2O + HCOH + 2NH31. 实验部分1.1 仪器与试剂WRS-1B 数字熔
4、点仪，Perkin Elmer M-1730 红外光谱仪，Perkin Elmer 2400 II 元素分析仪。所用试剂甲酰胺、水合肼、乙醇、乙酸乙酯等均为分析纯或化学纯。1.2 合成实验在带有搅拌器、恒压滴液漏斗、蒸馏装置及尾气吸收装置的 100ml 四口烧瓶中加入 0.5mol 甲酰胺，加热至 185，滴加 0.25mol 80%水合肼（由于 3mol甲酰胺与 1mol 水合肼反应生成 1mol 目标产物，为了研究方便，将 0.5/3mol 视为 1，则其与水合肼的摩尔比为 1：1.5） ，约 1h 滴完，将逸出的氨气引入吸收瓶（内盛 20-30H 2SO4）吸收。滴加完毕后，保温 0.5
5、h。冷却，析出大量晶体后，抽滤，得粗产品，用乙酸乙酯洗涤， 得到目标产物 1H-1, 2, 4-三唑，计算产率，测熔点。2. 结果与讨论2.1 反应装置的选择实验中发现，固定其他反应条件不变，若将蒸馏装置改为回流冷凝装置，在反应时间为 1.5h 时产率较低，需要更长的反应时间才能得到较高产率。实验结果见表 1。表1 不同反应装置对产率的影响装置滴加时间/h保温时间/h摩尔比(1/3na： nb) 温度/ 产率/% 颜色 熔点/蒸流装置 1.0 0.5 1：1.5 185 82.35 白色 119.2-120.11.0 0.5 1：1.5 185 42.10 白色 118.2-119.6回流装置
6、1.0 3.0 1：1.5 185 71.30 白色 119.2-120.4注：n a 表示甲酰胺物质的量，n b 表示水合肼物质的量，单位：mol 。 （以下相同）这可能是由于加入的水合肼中含有较多水，并且随着反应的进行也会生成水和甲酸，若使用回流装置则不能将水及副产物从反应体系中除去，反应温度就很难保持在 180-185水平上。在相同的反应时间下，产率较低，延长反应时间可提高产率。 选用蒸馏装置可以将体系中的水及副产物蒸除掉，使体系的温度保持在较高水平，加速反应进行，缩短反应时间，进而缩短生产周期，大幅提高产率。2.2 不同摩尔比对产率的影响固定甲酰胺的量为 0.5mol、滴加时间为 1h
7、、保温时间为 0.5h、反应温度为185，改变水合肼的用量，考察不同摩尔比对产率的影响。实验结果见表 2。表2 不同摩尔比对产率的影响摩尔比(1/3na： nb)滴加时间/h保温时间/h温度/ 产率/% 颜色 熔点/1：1.1 1.0 0.5 185 65.23 白色 117.3-119.51：1.3 1.0 0.5 185 76.61 白色 118.7-121.81：1.5 1.0 0.5 185 82.35 白色 119.2-120.11：1.7 1.0 0.5 185 79.39 白色 118.1-119.41：2 1.0 0.5 185 77.45 白色 118.3-121.6实验结果
8、表明：随着水合肼用量的增加，产率先升高，增幅较大，当1/3n（甲酰胺）：n（水合肼）=1：1.5 时产率最高，若继续增大水合肼的用量，产率反而缓慢下降，降幅较小。因此，当其他反应条件不变时，1/3n a：n b 最佳比例为 1：1.5，即甲酰胺与水合肼最佳摩尔比为 2：1。2.3 反应温度对产率的影响固定甲酰胺的量为 0.5mol、水合肼的量为 0.25mol、滴加时间为 1h、保温时间为 0.5h、改变反应温度，考察不同反应温度对产率的影响。实验结果见表3。表3 反应温度对产率的影响温度/摩尔比(1/3na：n b)滴加时间/h保温时间/h产率/% 颜色 熔点/175 1：1.5 1.0 0
9、.5 47.39 白色 117.4-119.4180 1：1.5 1.0 0.5 70.17 白色 118.5-120.6185 1：1.5 1.0 0.5 82.35 白色 119.2-120.1190 1：1.5 1.0 0.5 75.26 白色 117.7-119.1实验结果表明：反应温度对产品的产率影响较大。当温度低于 180时，产率较低，随着温度的升高产率增大，在 185时产率最高。2.4 滴加时间对产率的影响固定甲酰胺的量为 0.5mol、水合肼的量为 0.25mol、保温时间为 0.5h、反应温度为 185，改变滴加时间，考察不同滴加时间对产率的影响。实验结果见表 4。表4 滴加
10、时间对产率的影响滴加时间/h保温时间/h摩尔比(1/3na： nb)温度/ 产率/% 颜色 熔点/0.5 0.5 1：1.5 185 70.43 白色 117.1-118.21.0 0.5 1：1.5 185 82.35 白色 119.2-120.11.5 0.5 1：1.5 185 81.15 白色 118.2-119.82.0 0.5 1：1.5 185 80.74 白色 118.2-120.32.5 0.5 1：1.5 185 81.21 白色 117.9-119.1由表可知，在其他反应条件不变的情况下，若滴加时间太短（不超过 0.5h） ，产率较低，当滴加时间为 1h 时，有较高的产率
11、，随着滴加时间的增长，产率变化不明显。因此，综合考虑生产周期及成本，选择滴加时间为 1h 较为合适。2.5 保温时间对产率的影响固定甲酰胺的量为 0.5mol、水合肼的量为 0.25mol、滴加时间为 1h、反应温度为 185，改变保温时间，考察不同保温时间对产率的影响。实验结果见表 5。表5 保温时间对产率的影响保温时间/h滴加时间/h摩尔比(1/3na： nb)温度/ 产率/% 颜色 熔点/0.5 1.0 1：1.5 185 82.35 白色 119.2-120.11.0 1.0 1：1.5 185 80.57 白色 117.7-120.91.5 1.0 1：1.5 185 79.63 白
12、色 118.3-120.32.0 1.0 1：1.5 185 78.85 白色 117.8-119.32.5 1.0 1：1.5 185 78.52 白色 118.1-119.4由表可知，在其他反应条件不变的情况下，保温时间为 0.5h 时产率最高。随着保温时间的增加，产率缓慢下降。因此，选择保温时间为 0.5h 较为合适。2.6 粗产品纯化溶剂的选择表6 重结晶溶剂的选择溶剂粗产品用量/g溶剂/mL 收率/% 纯化后性状 熔点/95%乙醇 1.0 0.8 77.5 白色晶体 117.9-119.5丙酮 1.0 1.0 62.5 白色晶体 118.2-120.4乙酸乙酯 1.0 3.2 80.
13、0 白色晶体 119.1-121.5乙酸乙酯/乙醇（4：1）1.0 1.5 77.5 白色晶体 118.3-121.7乙酸乙酯/乙醇（9：1）1.0 2.8 80.0 白色晶体 119.2-121.5由表可知，若用重结晶方法提纯，则用乙酸乙酯或乙酸乙酯-乙醇（9：1）重结晶的收率最高，可达 80.0%。研究发现，将粗产品用少量乙酸乙酯进行洗涤进行提纯效果更好些，产品损失较小。经洗涤 3-4 次，粗产品回收率达 94-98%，目标物总产率达 82.35%，熔点为 119.2-120.1。2.7 粗产品颜色实验中发现，在一些因素影响下，粗产品容易呈粉色或浅粉色，如一次性加入水合肼、水合肼用量过高、
14、滴加时间过长、反应温度过高、反应时间过长等都可能影响到产品的颜色并使产率降低。这些带颜色粗产品经活性炭脱色、重结晶，可纯化精制为白色晶体。2.8 目标化合物的结构分析目标化合物的红外谱图中，3130 cm-1 为 N-H 伸缩振动，1544.6cm -1 为 N-H弯曲振动，且无伯胺双吸收峰出现，说明有仲胺结构生成；3034 cm-1 为 C-H 伸缩振动，981cm -1 为 C-H 弯曲振动，有不饱和碳氢键伸缩振动的特征，说明有不饱和的碳与氢成键； 1301.7cm-1 为 C-N 伸缩振动；1644cm -1 为 C=N 伸缩振动，说明有碳氮双键生成。与标准光谱图对比，主要官能团吸收峰位
15、置一致。4000.0 3000 2000 1500 1000 400.021.425303540455055606568.3cm-1%T 图 1 目标化合物红外光谱图1H-1,2,4-三唑的分子式为 C2H3N3，各元素的含量计算值 (%)为 C 34.78, H 4.38, N 60.84; 目标化合物各元素含量分析值(%)为 C 34.75, H 4.40, N 60.61。综合红外光谱与元素分析结果，可证实目标化合物为 1H-1,2,4-三唑。3. 结论本研究仅以两种较为廉价的原料，采用带有蒸馏装置的反应装置合成 1H-1,2,4-三唑。实验结果表明：当 1/3n（甲酰胺）： n（水合肼
16、）=1：1.5，即甲酰胺与水合肼摩尔比为 2：1，反应时间为 1.5h，反应温度为 185时，制得的粗产品经乙酸乙酯洗涤精制，产率可达 82.35%。产品为白色晶体，熔点为 119.2-120.1。其结构经红外光谱与元素分析确证。此工艺路线具有操作简单、反应时间短、对环境友好、后处理简单方便、生产成本低、产率较高等优点，可望在工业生产中发挥积极作用，具有一定实际应用价值。参考文献：1 Pauw D D E. New antifungal agents and preparationsJ. International Journal of Antimicrobial Agents 2000,16:147-1502 周文明，王昌钊，李长杰，等.新三唑类化合物的合成及抑菌活性研究J西北农林科技大学学报，2005，33（6）：147-1503 白雪，周成合，米佳丽.三唑类化合物研究与应用J化学研究与应用，2007，19（7）：721-
