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1、浅谈药物传输系统研究的几个热点摘要通过查阅近年国外文献，重点介绍了药物传输系统较新的进展，有脉冲式给药系统，结肠定位给药系统及受体型与免疫型靶向制剂等内容。关键词：药物传输系统脉冲式给药系统结肠定位给药系统受体型与免疫型靶向制剂药物传输系统(Drug Delivery Systems,DDS)系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式，在 60 年代以前的药剂学中称为剂型。如注射剂、片剂、胶囊剂、贴片、气雾剂等。随着科学的进步，剂型的发展已远远超越其原有的内涵，需要用药物传输系统或给药器(Device)这类术语加以表述，即原由药物与辅料制成的各种剂型已满足不了临床治疗的需要，
2、有的将药物制成输注系统供用，有的则采用钛合金制成给药器植入体内应用，使临床用药更理想化。为克服普通制剂的有效血浓维持时间短的缺陷，出现了长效注射剂，口服长效给药系统或缓/控释制剂、经皮给药系统等一系列新的制剂。由于缓/控释制剂的特点，它的市场前景看好。缓释制剂通常是指口服给药后能在机体内缓慢释放药物，使达有效血浓，并能维持相当长时间的制剂。控释制剂系指释药速度仅受给药系统本身的控制，而不受外界条件，如 pH、酶、离子、胃肠蠕动等因素的影响1 ，是按设计好的程序控制释药的制剂，如零级释药的渗透泵，脉冲释药的微丸，结肠定位释药的片剂或胶囊以及自动调节释药的胰岛素给药器等等。亦有些文献对缓释、控释制
3、剂不加严格区分，统称为缓/控释制剂。国外现有规格不同的缓/控释制剂商品达数百种以上，其剂型亦有片剂、胶囊、栓剂、渗透泵、透皮贴片、药条、植入剂、粘膜粘附剂及注射剂等多种形式，其中以口服缓/控释制剂发展最快。缓释微丸胶囊剂与缓释片相比，具有安全系数高的特点，一个胶囊是由上百粒缓释微丸组成，若有个别小丸进入胃肠道后发生迅速崩解释药的现象，其影响是微小的，而缓释片若有崩释现象，因其单次剂量比普通制剂大，其后果是不言而喻的了；而且缓释微丸胶囊不易对胃空速率慢的患者发生叠加释放的现象，以及不易受胃液 pH 值变化的个体差异的影响。因此，缓释微丸胶囊比缓释片更具有发展前景。我国早在 1977 年版的中国药
4、典就收载了防治血吸虫病的没食子酸锑钠缓释片，但在这方面的研究直到 80 年代才被广泛重视。1995 年我国批准的缓/控释制剂就有 7 个，脂质体、微球、毫微粒等亚微粒分散给药系统以及结肠定位给药系统这类口服靶向给药制剂国内研究也很活跃(目前脂质体已有批准生产的品种)。今就以下几个侧面进行概述。 1新型缓/控释制剂研究概况胃内滞留型控释给药系统2，3可参阅有关文献。脉冲式给药系统根据时辰药理学研究，药物的治疗作用、不良反应和体内过程均有时间节律，这已成为设计定时释药这类控释制剂的重要依据。释药方式符合人体昼夜节律变化的规律，这是近代药剂学研究的一种新型释药模式。国外有多家制药企业正在研究开发这类
5、脉冲式给药系统，国内亦已开始研究。脉冲释药系统(pulsatile release system)口服时将以时控的方式在胃肠道内特定部位释放药物。这类给药系统特别适用于夜间或醒后马上需要有一个血浓峰值的疾病(如失眠、哮喘、关节炎、局部缺血性心脏病等)，也适用于在肠道较下部位处释药和吸收的那些疾病(如结肠癌、溃疡性结肠炎、口服肽类等)。目前国外投入这类研究的主要有平喘药、心血管药和 H2 受体阻断剂及胰岛素等。引入注目的是ALZA 公司和 Searle 公司共同开发的维拉帕米昼夜节律脉冲释药系统商品名为 Calan-OROS。治疗实践证明：高血压患者最佳给药时间为清晨 3 点左右，此时患者体内儿
6、茶酚胺水平增高，心脏、血管收缩加强，因而最可能出问题，该给药系统晚上临睡前服用，次日清晨可释放脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要，预计该剂型很快即可上市。脉冲释药片按时控崩解机制(time-controlled disintegration mechanism)设计的一种干压包衣片可达脉冲释药之目的。其片芯由药物与崩解剂组成，其外壳是由水渗透性小的复合材料组成。调节外壳厚度与水渗透性即可控制其脉冲释药时间。例如：以盐酸硫氮 NFDA1酮为模型药物(在较宽的胃肠道内可被吸收)，选用羧甲基纤维素钙(ECG-505)作崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂压制成片芯。外壳由氢化蓖麻油(HCO)、聚氯乙烯(
7、PVC)和聚乙二醇(PEG6000)混合组成，采用 9094熔融法制粒，取 20 目颗粒，以干压包衣法制片，调节 PEG 用量及外壳厚度即可控制水的渗透速率。这种系统的平均时滞为(71)h，此时药物在 1min内释放完毕。脉冲释药微丸4亦称时控爆裂系统(time-controlled explosion system，TES) 。这种球形微丸的结构可分 4 层，从里到外分丸芯、药物层、膨胀剂层及水不溶性聚合物外层衣膜，见图 1。当水份通过外层衣膜向系统内渗透，接触膨胀剂，一旦水化膨胀剂的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时，膜开始破裂，触发药物释放。可通过改变外层衣膜的厚度来控制释放药物的时间。例如
8、，丸芯用糖丸(nonparEil)，其外层依次包上药物层、膨胀层(L-HPC)及外层 EC 膜，当膨胀层厚度(180 m)固定时，EC 膜层的厚度可影响释药的时滞(tL)，如胃复安 TES，EC 膜厚为 20 m时，tL 为 1 h；EC 膜厚为 2m 时，tL 为 h；EC 膜厚为 30 m 时， tL 为 3h。若 EC 膜(2m)厚固定，则调节 L-HPC 层的厚度亦可调节释药时间，如 tiap ride hydrochloride TES,在L-HPC 为 120 m 厚时，经历 1h 的时滞后释药，但衣膜 6h也未破；若 L-HPC 为 180 m 时，2h 后衣膜开始破裂，6h内全
9、破，药物释放同步进行。TES 可适用于各种理化性质不同的药物。这类给药系统国内亦已开始研究。图 1多层微丸时控爆裂系统的横切面扫描电镜图结肠定位给药系统511结肠部位疾病如溃疡性结肠炎、结肠癌等要求能在结肠部位释药；此外，随着生物工程的发展，多肽类、蛋白类药物增多，这类药物通常要注射给药，因它们在胃肠道上段稳定性及吸收利用差，故不宜口服，可是在结肠段降解蛋白的酶类较少，往往吸收利用较好，若能制成结肠定位给药系统，则多肽类、蛋白类药物口服给药就有希望，因而国内外均致力于研制开发这类新型给药系统。这类给药系统通常可由下列几种材料制成。pH 敏感的肠溶材料采用双层衣膜控制药物在结肠部位释放。如：将消
10、炎痛(25%W/W)、乳糖(62%W/W)、淀粉(10%W/W)混匀，以 10%(W/V)PVP 水溶液湿润制粒，55干燥，整粒后加 1%，以 .mm 凹冲压片后包 HPMC 缓释衣层(增重% ，配方为：Methocel ,PEG400 ,，乙醇，水)，再包肠衣层(增重 5%，配方为：8%(W/V)Eudragitl,2%DEP)。这类材料易受肠道 pH 值变化的影响。时控型材料通常食物在胃及小肠分别滞留约 3h左右，所以食物运行至结肠约需 57h。若能控制在 57h释药者即可达结肠给药之效。前述时控型脉冲释药系统即属此类，这类给药系统因各人胃排空速率不同，所以个体差异较大。酶消化型材料利用结
11、肠部位特有的微生物所产生的酶，以降解高分子材料而释药，例如，偶氮聚合物、果胶等可被结肠中特有的微生物酶降解而释药。这类材料结肠定位的专属性较前两类强。其他采用高频胶囊，在胶壳上装一个微型线圈，在高频磁场作用下线圈产生电流，引发胶壳破裂而释药。自动调节给药系统12，13可参阅有关文献。靶向给药系统研究现状在临床治疗疾病的过程中往往需要提高药物的靶向性，以期最大限度地增强药物的疗效，同时使药物的不良反应降至最低，因此靶向给药系统(TDDS)已成为现代药剂学的重要内容。通常可将控释制剂分成两大类：一类专门研究如何控制制剂中药物释放的速度，即零级、一级还是脉冲式释药，抑或自调式释药等等(已在前述内容中
12、讨论)；另一类专门研究如何控制制剂中药物释放的去向，这是一类要求更高、难度更大的新制剂，因而将其归属于靶向制剂进行单列讨论。.1靶向给药制剂的分类.按给药途径分全身作用靶向给药制剂，即通过口服或注射等方式给药后，能使药物导向所需发挥作用的部位；非全身作用的靶向给药制剂，即局部用药后，药物就在该部位发挥治疗作用。.按作用方式分主动靶向(active targeting)给药制剂具有识别靶组织或靶细胞的大分子，以其为载体的能力；被动靶向(passive targeting)给药制剂，像脂质体、微球、毫微粒、乳剂或复乳等微粒载体制剂，对靶细胞并无识别能力，但可经血循环到达它们不能通过的毛细血管床，并
13、在该部位释药。.按药物作用水平分一级靶向，如微粒载体制剂只能将药物输送至特定的器官；二级靶向，系指能将药物输送至某器官的特定部位；三级靶向，系指能将药物输送至特定部位的病变细胞内。如若能将药物制成三级靶向制剂，则可使药物在细胞水平上发挥作用，药物可专门攻击病变细胞，对正常细胞没有或几乎没有不良的影响，可使药物的疗效达到最理想的程度。.按物理形态分水不溶性制剂指脂质体、微球、毫微粒、乳剂或复乳等水不溶性微粒载体制剂；另一类是水溶性的特异或非特异性大分子载体制剂，包括合成大分子与天然的生物大分子(如聚多糖、抗体、核糖、核酸等)载体制剂，药物的靶向主要凭借载体系统来实现，故又可称为药物载体系统(dr
14、ug-carrier systems)。文献资料经常采用主动靶向与被动靶向给药制剂的分类法。在以往研究中，被动靶向给药研究较多，如脂质体等微粒载体制剂，进入机体后，可按其粒径大小分布于不同的脏器：静脉注射 71m 的微粒，可被肺部机械性截滤而摄取；动脉注射大于 1m 的微粒，可阻滞于毛细血管床而到达肝、肾荷瘤器官中；静脉、动脉或腹腔注射0.m的微粒，很快被网状内皮系统(RES)的巨噬细胞吞噬最终到达肝脏枯否氏细胞的溶酶体中。.2靶向给药系统发展趋势为进一步提高药物的靶向性14，15 ，科学家们又将能识别靶细胞的大分子连接于药物载体的表面(或与药物分子直接相联)，如：将单克隆抗体连接于含药脂质体
15、(或毫微粒)的表面，可提高药物对肿瘤细胞的靶向性，但因实体瘤内血供差，它向瘤体内部靶向的效果亦差；进而研制人鼠嵌合抗肿瘤细胞核单克隆抗体(chTNT)脂质体，使其靶向实体瘤内的效果比单抗脂质体大为提高，这种免疫型脂质体作为药物传输系统的研究报道虽为数不多，但目前已受国内外学者的普遍关注。研究表明多数肿瘤细胞表面上的叶酸受体，在数量和活性上均比正常细胞大得多，因而可制备叶酸脂质体，它以叶酸受体为介导，提高了脂质体对肿瘤细胞的靶向性。叶酸脂质体易导向“健康” 肿瘤细胞膜，故为非晚期肿瘤治疗药物的优良传输系统；chTNT-脂质体易穿透“不健康”肿瘤细胞膜而靶向细胞核，故为晚期肿瘤治疗药物的优良传输系
16、统，这样两种不同的靶向脂质体可用于治疗不同生长期的广谱肿瘤。1966 年 Morell 等发现哺乳动物的肝实质细胞膜表面存在去唾液酸糖蛋白受体(Asialoglycoprotein receptor,ASGPr)，该受体能专一性地识别以半乳糖为端基的糖蛋白，因而以这样的糖蛋白为载体，可将药物导向肝实质细胞(肝非实质细胞(枯否氏细胞和内皮细胞)的表面有甘露糖受体)，并主动向肝细胞的溶酶体转运，而受体本身又能重新回到细胞膜。目前国内外对受体型与免疫型靶向制剂研究报道较多，通过这两种介导方式以提高药物的靶向性，使药效发挥得最好，不良反应降至最小。 还可将药物制成磁性制剂，以提高药物的靶向性，如含超微磁粒的盐酸阿霉素蛋白微球，动脉注射后，在靶区体外磁场的引导下，其靶区药物浓度比静脉注射同剂量的游离阿霉素高出 100 倍。临床试验表明，磁性制剂中的磁性超微粒子可
