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1、分子马达的研究与应用前景于丽娜生命在于运动，机体的一切活动，从肌肉收缩、细胞内部的运输、遗传物质 (DNA) 的复制、一直到细胞的分裂等等，追踪到分子水平，都是来源于具有马达功能的蛋白质大分子做功推动的结果因此它们被称为分子马达或蛋白质马达和蛋白质机器等到目前为止，已有百种以上的分子马达被确定，它们在机体内执行着各种各样的生物功能分子马达都是沿着相应的蛋白丝作定向运动16这些蛋白丝起着“轨道”的作用，它们都是有极性的，因而也是有方向性的这些分子马达可高效率地将贮藏在腺苷三磷酸 (ATP) 分子中的化学能直接转换为机械能，产生协调的定向运动而做功迄今为止，人类尚无由化学能直接转换为机械能做功的任
2、何应用记载那么由生物体反映出的这一独特的能量转换形式不仅对于生命活动是至关重要的，而且可以使人类从新的角度去认识、研究和利用这一能量转换的分子机制因此分子马达定向运动机制、做功原理及能量转换机制已成为分子生物学、物理学、生物化学等诸多学科中最引人注目的问题之一，并会在相当长时间里成为多学科所共同面临的一个极具挑战性的科学研究领域对于真核细胞，最常见的为肌球蛋白马达 (Myosin)，动蛋白马达 (Kinesin) 和力蛋白马达 (Dynein)3 大家族系肌球蛋白马达与肌动蛋白丝 ( Actin filament ) 合在一起称为肌球动蛋白 ( actomyosin )当肌肉收缩时，肌球蛋白马
3、达沿着肌动蛋白丝滑动，而动蛋白马达和力蛋白马达都是沿着微管(microtubule)运载囊泡 ( Vesicles ) 与细胞器 ( organelles ) 等作定向运动肌肉的肌球蛋白马达和常规的动蛋白马达是迄今为止研究得最多且最具有代表性的两个系统它们的大小尺度都是几十纳米 (nm) 量级近来，利用高分辨率电子显微镜观察到这两种蛋白马达的头部的结合区，发现它们大小虽不相同，且肌球蛋白是动蛋白的 3 倍，但包含着十分相似的蛋白质折叠结构，甚至连在功能催化活性部位 ( CD ) 的残基都是同源的这本该意味着它们的功能也应是相似的，然而在 ATP 作用下一个肌球蛋白马达沿着肌动蛋白丝作跳跃式的运
4、动，马达与轨道之间的结合只是瞬时的，只有大量肌球蛋白马达在一起才有可能作连续性运动而单个动蛋白马达却可以使负载沿着微管运行相当长的距离而不“脱轨” ，作前进式运动用所谓“负载比”( duty ratio) ( 马达与轨道结合在一起的时间与整个过程的时间之比值 ) 来表征这两个系统的运动情况，前者的负载比几乎为零，而后者则近乎百分之百这种在结构上相似而在功能上存在巨大差异的问题一直令人十分困惑这实际上是涉及如何统一认识众多种类的分子马达在结构与功能上所显示出来的多样性这一难题1 布朗马达模型分子马达的运动具有 3 个基本特征首先，分子马达的几何尺度很小，一般在 10nm 左右，分子量在几万到几十
5、万道尔顿实验表明，马达与轨道之间的结合能具有 的量级 ( 为玻尔兹曼常数， 为热力学温度 )，热运动的影响不容忽略，必须考虑内噪声的影响因而分子马达布朗运动的特征非常明显其次，在生物体内的马达蛋白还是一个高度非平衡的体系ATP 的浓度远高于平衡态的浓度，ATP 的水解反应是单向进行的水解所释放的能量为系统提供了一种非平衡的驱动力源除此以外，分子马达总是沿着微丝或微管作轨道运动，构成这些轨道的蛋白亚基顺序排列，形成非对称的周期性结构即使是旋转马达的转动也可以看作是沿周期性轨道的运动总的说来，分子马达是一种具有很大噪声但尺寸很小的机器人们将分子马达的这类基于布朗运动动力学理论的物理模型概括为布朗马
6、达分子马达的布朗运动的理论最近几年取得了长足的进展711所解决的首要问题就是在没有宏观力的情况，分子马达如何能够通过水解 ATP 产生宏观的定向运动，如何能够拖动负载产生定向力，ATP 的水解与定向运动的关系如何，即 ATP 水解的化学过程与力和运动产生的力学过程是如何耦合的宏观的定向运动一般的条件是什么目前看来不满足广义涨落耗散定理的噪声 ( 即所谓外噪声 ) 的存在是一个重要的判据7第 2 方面的问题是如何解决分子马达定向运动方向的反转的问题这一问题的实际意义在于在同样的轨道上运动的分子马达即使分子结构非常类似，仍然可能沿相反的方向定向运动第 3 方面的问题是分子马达的效率问题这一问题的重
7、要性在于实际的分子马达的效率是很高的，在离体实验中，效率一般在 60 %以上，有的可接近 100%我们知道马达蛋白受到周围环境的影响而使热耗散不可避免如何在存在热涨落的情况下产生如此高的效率，能量转化的机制是什么按照非平衡噪声的来源的不同，分子马达的布朗运动的理论大致可以分为两种基本类型：1) 摇摆力模型 ( rocking ratchet )1216，非平衡涨落力是对时间平均为零且在两个值之间变化的周期力；2) 闪烁势模型 (flashing ratchet)17 21，非对称周期势场随时间周期性地或随机地在两态或多态之间跃迁前者是把周期力整流而产生定向运动，后者则是通过对噪声的整流得到定向
8、运动应当特别指出，这两种机制所产生的定向运动的方向是相反的人们在此基础上还构造了一些新的模型，这些模型有各自的特点，所解决的问题也有差异，但归根到底可以看作是上述两种模型的推广或者是两者相结合的产物例如，考虑关联噪声和闪烁势可以讨论定向运动以及定向流的反转11，而考虑随时间变化的驱动力与白噪声的共同作用可以解释定向运动的梯跳特征研究进展应用非平衡输运理论研究马达蛋白的做功原理，即把 ATP 水解对马达提供的能量作为一种外部涨落( 如高斯色噪声、乘性噪声、确定性周期力、势垒涨落及它们之间的耦合作用) 施于系统，破坏系统平衡特性，驱使马达定向运动近年来在以下几方面做了一些工作22 311）将过阻尼
9、条件下的非平衡输运理论推广到一般情况中，建立含惯性项、一般阻尼以及双源噪声的 Langevin 动力学模型，利用 Monte Carlo 数值模拟与极限下的解析结果相比较的方法，在无法严格解析该马尔可夫过程的情况下，给出了较精确的数值解，描述了各模型参数对非平衡驱动效应的影响，得到了一般阻尼条件下双噪声 Langevin 输运模型中阻尼、温度、色噪声关联时间以及乘性噪声等因素与几率流的关系；2）色噪声驱动下闪烁势或色噪声强度闪烁所诱导的定向运动及粒子流反转；而考虑随时间变化的驱动力与白噪声的共同作用可以解释定向运动的梯跳特征；3）多噪声的势垒闪烁（flashing ratchet）机制与几率流
10、反转：非对称周期势场随时间周期性地或随机地在两态或多态之间跃迁前者是把周期力整流而产生定向运动，后者则是通过对噪声的整流得到定向运动应当特别指出，这两种机制所产生的定向运动的方向是相反的；4）噪声强度多态变化机制，考虑到了多态的变化，这比起以往的模型更接近于真实的蛋白马达通过对马达蛋白结构与构像的变化过程的分析，可以得出多态的参数体系，概括出动力学特征；5）讨论空间非均匀性对于定向运动的影响，是为了处理一类马达运动中，轨道与马达之间相互作用势随位置的随机涨落所造成的物理效应总体效果是减少定向运动几率流，但在不同的参数空间效果不同，在有些范围甚至可以增强几率流；6）关注马达与轨道之间的相互作用，
11、从蛋白马达与其轨道 ( track ) 之间的相互作用的分析与研究中得出相互作用势的形式，提出反映分子马达更多结构信息的 Kinesin 与微管之间偶极 偶极相互作用模型到目前为止，分子马达的动力学理论还只是在对分子马达进行了大量简化的基础上，采用极为简单的物理模型，对非常复杂的马达蛋白及其输运过程进行了初步的理论分析，揭示了一类由非平衡涨落诱发的非对称周期场中的定向运动，提出不满足广义涨落耗散定理的噪声可以诱发定向流的概念说明了定向流的产生与有效势的倾斜的关系，有些理论甚至可以解释分子马达的梯跳运动特征，许多理论与实验结果定性符合在分子马达能量转化效率的问题上也作了一些有益的尝试和探索比如费
12、曼热机的效率等等可以说，理论在解释分子马达的定向运动以及定向运动方向的改变等方面是成功的但是应该指出，理论本身还存在许多关键的问题尚待解决首先，在布朗马达模型中我们把分子马达看作点粒子，不能考虑构象变化，这与实际情况相差甚远而实际的分子马达，不同部位所起的作用非常独特，正是各部分的协调作用使马达蛋白对 ATP 水解起到催化作用并产生定向运动另外，布朗马达模型的效率普遍不高，这与实际的分子马达具有很高的效率的结果构成鲜明的对照总之，布朗马达的研究虽然取得了一定的成功，但是还是有一定的局限性，可以认为，对分子马达的动力学的研究才刚刚起步，正是由于一系列重大问题还没有得到解决，分子马达的运动规律还需
13、要人们不断地探索展望尽管有关分子马达的理论研究工作取得了一些成果，但这些研究是初步的，而且研究分子马达运动机制还有许多工作要做，存在着许多挑战性多学科的问题有待解决目前已经认识到的问题主要有以下几个方面3.1 分子马达的分类实验及研究分子马达是生物进化的产物，许许多多结构各异、功能不同、各司其职的分子马达成为生命动力和活力的源泉而且实验研究不断取得新的进展，不断有新的分子马达被发现对其机理的研究使人们认识到分子马达一些新的运动模式最近，有关肌球蛋白 V (myosin V) 的很多实验结果32 ，33又为从理论上研究分子马达运动的机理提供了很好的契机为广大理论工作者提供了广阔天地3.2 分子马
14、达做功原理的研究这是分子马达研究中的核心问题，其中蕴含人类尚未揭示的科学奥妙虽然这方面的研究已取得了一些进展，但距真正搞清楚这一能量转化机制还相差甚远这绝不是某一学科所能独立完成的事情，需要多学科有机融合、交叉研究来共同解决3.3 分子马达做功效率的研究实验表明，分子马达效率在 50%以上，个别马达效率甚至接近 100%这种效率是任何人造机器都无法与之相比的这就是说，模型分析中要以效率作为判据之一而在现有的模型中计算得到的效率却是很低的，只有百分之几，这与实际情况相比存在数量级的差别，说明模型存在着实质性问题有待解决3.4 模型的研究现有众多的模型与结果，大都是把分子马达抽象为布朗粒子，模型中
15、没有体现分子马达的复杂结构以及在运动过程中的构象变化在构象变化中，分子马达化学过程如何产生力学过程？力学过程又如何加速化学过程？构象变化如何传递运动？这些工作需要实验提供更多的定量分析，提供更多的数量化的依据模型研究应当考虑有多自由度的布朗马达，将原有低维运动模型推向多维，还应考虑处于多个中间状态时马达与微管 (丝) 之间的作用3.4 分子马达的人工合成布朗马达的研究揭示出在噪声存在时诱导宏观定向运动的可能性这启发人们研制体积小、信息容量大、反应速度快的分子器件这种由化学方法合成的分子器件在外界因素激发时，运动具有可控性根据其能量转化的特点，这类器件也是一类分子马达分子马达的人工合成不论在理论
16、上还是在应用上都有重大意义，这方面的工作还有待于进一步深入开展近年来分子马达运动机制的研究已取得相当进展分子马达这一研究领域确实是一个广阔而又神奇的世界，正在日新月异地在向前发展分子马达的研究在国际上已引起极大的重视日、美等国在该领域已做了大量工作，而且发展很快，处于领先地位国内的研究工作虽然初见成效，但是还应当给予足够的重视，多做工作，尽快缩小差距，迎头赶上可以预期这一多学科极具挑战性领域必将在本世纪推动各个学科向更深层次探索，成为 21 世纪科学研究的焦点，其研究成果具有巨大的学术价值以及潜在的社会效益DNA(脱氧核糖核酸)是生物遗传物质的载体。DNA 分子马达的优点是可以直接将生物体的生物化学能转换成机械能,而不像通常意义上的马达需要电力。因此, 从理论上说 ,DNA 分子马达可以借助一些生物化学变化而进行药物和基因等的
