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1、系统性红斑狼疮性肾炎(systemic lupus erythenlatosus nephritis，SLEN) 是指有肾病临床表现和肾功能异常，或仅在肾活检时发现有肾小球肾炎病变的系统性红斑狼疮患者。系统性红斑狼疮是一种公认的自身免疫性疾病，其病变大多累及数个系统或器官。儿童 LN 病变往往严重，难治病例较多。SLE 部分病人以肾外症状为主肾损害轻；另一部病人则以肾损害为主要表现，肾外症状不明显，后者易误诊为原发性肾小球疾病。流行病学 本病多发于青少年女性，男女比例为 1719。60%以上病人年龄为 1540岁，儿童发病高峰年龄在 1014 岁之间约 1/3 病儿为 510 岁极少发生于婴幼
2、儿人群总发病率无确切资料国外资料估计在 6.5/10 万48/10 万之间，黑人与亚裔人群发病率较高，国内发病率约 70/10 万。肾脏病变在 SLE 病人中很常见，约40%70%SLE 患儿有狼疮肾炎(lupus nephritis，LN)的临床表现。肾活体组织检查一般病理检查发现肾病变者可达 90%，进一步作免疫荧光及电镜检查发现有不同程度肾病变者近 100%，LN 患儿约占在全部 LN 病人的 4%10%。编辑本段病因 SLE 病因尚未阐明，多数学者认为是有一定遗传特征的个体。在多种触发因素(如感染理化环境因素)作用下，发生免疫紊乱所致的自身免疫性损伤，LN 具有明显的免疫复合物性肾炎特
3、征。遗传因素遗传流行病学资料发现 SLE 具有家族聚集倾向，同卵双生子 SLE 发病一致率达25%70%，明显高于异卵双生子(2%9%)。本病患者近亲发病率也高，国外报道12%SLE 患儿近亲中患有同类疾病，其他自身免疫性疾病发病率也高于人群总发病率。但大量的遗传病学研究分析，证实 SLE 是多基因遗传，位于第 6 对染色体中的多个基因位点与发病有关，尤其是遗传性补体基因缺陷(C1r，C1s，C2 及 C4 等早期补体成分缺陷)。人类白细胞抗原(HLA)基因(HLA-B8、BWl5、DR2、DR3)T 细胞表面抗原受体(TCR)基因、免疫球蛋白基因等经典免疫应答基因的多态性也与罹患SLE 有关
4、。其中日本人、中国人 HLA-DR2 位点频率增高，西欧血统白人 HLA-DR2 和(或)DR3 位点频率增高中国南方汉人 SLE 发病与 DRBl*0301 及 DQBl*0608 有关，美国黑人与 DRB1*1503，DQAl*0102 和 DQBJ*0602 有关。但其他人群研究未发现 HLA-类基因与 SLE 发病有如此相关性。进一步研究发现某些 HLA-类基因位点多态性与 SLE 患者产生自身抗体有关，尤其是不同 HLA-DQ 等位基因所共有的多态性序列可能导致某种自身抗体的产生。如含高水平 dsDNA 抗体患者中，96%具有 HLA-A-DQBl*0201(与 HL，A-DR3 和
5、 DR7 连锁)，DQBl*0602(与 DR2 和 DRw6 连锁)或 DQBl*0302(与 HLA-DR4 单体型连锁)等位基因。另一些人发现抗心磷脂抗体阳性的 SLE 患者与 HLA-DQBl*0301(DQW7)、*0302(DQW8)、*0303(DQW9)、*0602(DQW6)等位基因密切相关。因此推测 SLE 患病基因位于 MHC 区域，与 HI，A-类、类基因呈连锁不平衡性。正常情况下补体成分在免疫复合物的固定和有效清除中起着关键作用，这些成分因遗传基因缺陷而缺乏时，将导致免疫复合物在肾脏沉积而得病。但资料表明补体缺陷在 SLE 中并不多见，且补体缺陷者肾病变也常不严重，临
6、床表现不典型，累及男孩多，因此它不代表多数 SLE 的发病特征，同时表明致 SLE 的遗传基因肯定具有多种复杂特征。环境与感染因素(1)紫外线：紫外线被认为是触发 SLE 的病因之一实验发现紫外线(主要是紫外线 290320nm)可诱使皮肤角质细胞产生白细胞介素-1(IL-l)、IL-3、IL-6 及肿瘤坏死因子(TNF)；紫外线还可以减弱巨噬细胞对抗原的清除以及抑制 T 细胞活化；约有 1/3 的 SLE 患者对光过敏或紫外线照射后发病。资料表明紫外线可使细胞内DNA 转化为胸腺嘧啶二聚体，使其抗原性增强，诱生抗 DNA 抗体。(2)药物或化学物质：某些药物可促使 SLE 患者光过敏，如磺胺
7、药四环素；有些药物可诱发产生自身抗体如普鲁卡因胺、肼苯达嗪等；有些香料、染料、染发水，烟火熏烤食品、菌类也可诱发 SLE。有人认为这药物或化学物质与细胞核蛋白结合后，发生抗原性变性，也是引发机体自身免疫损伤的重要原因。(3)感染：感染诱发 SLE 也研究较多。近年资料发现人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者可发生 SLE；感染单纯性疱疹病毒可引起患者血清 Sm 抗原浓度升高；SLE 患者血清中常见多种病毒抗体滴度增加(如风疹、EB 病毒、流感、麻疹等)，尤其是 C型 RNA 病毒。3.内分泌因素 SLE 患者多数为女性，且不论男女患者雌激素水平均增高雄激素水平降低。推测高水平雌激素可直接作用 B
8、细胞，使其活化，导致分泌自身抗体的活化 B 细胞大量扩增。在实验动物中发现雌激素可使其病情加重，而雄激素可使病情减轻。4.自身组织抗原变异 紫外线照射、药物化学物质、病原感染等多种因素均可能破坏自身组织暴露组织隐蔽抗原或使正常组织抗原结构改变，激发机体自身免疫损伤。发病机制 发病机制有关 SLE 发病机制尚无一致结论，多数学者认为发病环节可能是多元性的。较为一致的结论是具有一定遗传趋向的个体，在某些触发因素作用下，发生以自身组织为靶目标的异常免疫反应。其最终免疫损伤的机制是 T 细胞功能紊乱，B 细胞多克隆活化，自身抗体与自身组织抗原结合后发生免疫复合物性疾病，LN 更具有免疫复合物性炎症的明
9、显特征。(1)T 细胞功能紊乱：SLE 患儿细胞免疫功能低下，T细胞亚群间失衡，T 细胞绝对数减少，主要是 T 抑制细胞绝对数减少，且其程度与疾病活动性有关 T 细胞对 B 细胞的调控功能异常，致病性 B 细胞克隆活性增强，自身抗体水平上升 T 细胞功能紊乱可能源自细胞内信号传递异常，如细胞黏附分子异常，引起细胞间相互识别，黏合，信号传递障碍等，可能在 SLE 发病机制中具有重要作用。(2)B 细胞多克隆活化：动物实验研究提示 B 细胞多克隆活化诱发产生过多的致病性抗 DNA 抗体，大量资料证明 SLE 患者在活动期有类似 B 细胞多克隆活化证据，且预示病情严重与疾病进展。(3)免疫复合物致病
10、：研究表明 DNA-抗 DNA 抗体是引起肾脏损害的一对主要抗原抗体复合物(免疫复合物)，除此之外 Sm 抗原、SSA 抗原、肾小球基底膜(GBM)抗原、肾小管基底膜(TBM)抗原与相应的抗体结合形成的免疫复合物，均可能与肾组织损伤有关。且不同抗体的免疫复合物与不同类型肾损害有关；如抗 RNP(核糖核蛋白)及 Sm 抗体阳性时肾损害者少但另有研究发现抗 SSA、RNP 及 Sm 抗体阳性时，多为膜性肾病；弥漫增殖性狼疮肾炎上述抗体阳性率均低或滴度低；高亲和力 DNA抗体阳性及低补体血症者多为弥漫增殖性肾炎除 T、B 细胞功能紊乱产生大量致病性自身抗体的直接损伤外，免疫复合物是一个重要的致病原因
11、，其主要机制是：循环免疫复合物：抗体与各种抗原在循环中形成免疫复合物后，经循环沉积于肾脏由经典途径激活补体，吸引中性粒细胞，释放炎症介质，引起肾脏损害。原位免疫复合物：实验发现 ssDNA 对肾小球基底膜有亲和力，经循环 ssDNA 先植入肾小球，再吸引循环中的抗 ssDNA 抗体与之结合，在原位形成免疫复合物，激活补体，诱生炎症，这种肾炎常为膜性狼疮性肾炎。抗 GBM、抗 TBM 抗体：这些抗体直接与肾组织(GBM、TBM)反应，引起肾损伤，若发现免疫荧光在 GBM 呈线样 IgG 沉积，提示狼疮肾炎因抗肾组织抗体介导而致病。免疫复合物清除障碍：正常人可以通过多种途径清除不断产生的免疫复合物
12、其中补体途径最为重要 SLE 患者因 C3 缺乏或红细胞膜上 C3b 受体减少，导致巨噬细胞清除机制减弱，是免疫复合物沉积，致病的重要原因。病理改变狼疮肾炎病变既可累及肾小球，也可累及肾小管以及肾血管及间质。其病变程度、范围、类型因人而异，至今尚缺乏一种完善的病理分类形式。儿童狼疮肾炎多使用WHO 分类法及国际小儿肾脏病科研协作组(ISKDC)分类法并用 Pirani 积分法作为补充，且 Pirani 积分法较病理分型更能反映肾病变的严重性和活动性也能反映狼疮肾炎的治疗效果。(1)WHO 病理分型：括弧中为国际小儿肾脏病科研协作组(ISKDC)分类法。WHO型(ISKDC1a，1b)：本型罕见
13、为正常肾小球或轻微病变，极少部分患儿免疫荧光或电镜下可见肾小球有少许沉积物。WHO型(ISKDC2a，2b)：系膜增殖型肾小球肾炎，病变局限于系膜区，表现为程度不等的系膜细胞和基质增多系膜区免疫沉积物阳性仅有轻度节段性系膜增生者为 2a 型，系膜和系膜细胞增生为 2b 型。本型多表现为轻度血尿或蛋白尿，很少发生肾功能不全。WHO型(ISKDC3a，3b 和 4a)：局灶节段增殖型肾小球肾炎，部分肾小球存在急性或慢性病变，如节段性细胞增生、细胞坏死、内皮细胞增生、纤维素样坏死、白细胞浸润、透明血栓、系膜区和毛细血管壁见 IgG、IgA、Clq、C3C4、白细胞介素等沉积约半数以上肾小球正常。临床
14、上可表现为蛋白尿、血尿，高血压和轻度肾功能不全，亦可为肾病综合征。ISKDCAa 指 50%以上肾小球受累。WHO型(ISKDC5a，5b)：弥漫增生性肾炎、狼疮肾炎中半数以上是本型，病变广泛且严重，几乎全部肾小球受累，呈活动性毛细血管内增殖性改变，中性粒细胞渗出，纤维素样坏死；毛细血管壁显著增厚，管壁内透明血栓；坏死节段常见细胞性新月体；严重病例呈弥漫性坏死和新月体性肾炎，部分病例呈不同程度肾小球硬化。免疫荧光见所有肾小球、肾小管、包氏囊及球外毛细血管基底膜有各种免疫球蛋白补体沉积，尤其是内皮下沉积明显，呈“满堂亮”现象不规则大块内皮下沉积物使光镜下见毛细血管襻僵硬毛细血管基底膜增厚呈“白金
15、耳”现象(wire loops)。本型还存在严重的小管间质病变，显著的单核细胞浸润，坏死性血管炎临床上本型患儿多为重症、血尿、蛋白尿、高血压肾病综合征、肾功能不全，如不给予积极治疗易进展为终末期肾功能衰竭。WHO型(ISKDC6)：膜性肾病病变似特发性膜性肾病，表现为毛细血管襻的弥漫性增厚，后期基底膜增厚呈钉突样表现，但不同的是同时也见一定程度系膜与内皮细胞增生及系膜基质扩张。本型可进一步分为a 型：与原发性膜性肾病极似，细胞增生、浸润不明显；b 型：伴弥漫性系膜病变；c 型：伴局灶节段性细胞增生，浸润与硬化；d 型：伴弥漫增生性病变或新月体形成。a、b 亚型较 c、d亚型预后好，表明附加病变
16、影响预后WHO型：肾小球硬化型，此型与其他肾小球疾病晚期硬化相似，常伴随以上各型肾小球病变，如局灶节段或弥漫增殖性病变。部分人表现为单纯肾小球硬化。狼疮肾炎可以发生病理类型转化，如局灶增殖转化为弥漫性增殖，膜性肾炎转化为局灶节段增殖或弥漫增殖，系膜增殖可转变为局灶节段增殖等。(2)肾小管及间质病变：狼疮肾炎中约 50%70%有肾小管间质病变常见于弥漫增殖型，也见于局灶型，少见于膜型肾炎，罕见于系膜增生型。病变以小管萎缩，小管基底膜增厚电子致密物沉积于小管基底膜及间质严重者出现小管坏死。(3)肾小血管病变：常见以下几种类型：高血压引起的血管病变常见。小叶间动脉及出入球小动脉呈内皮细胞肿胀、破坏血管内血栓，IgG、C3 沉积于血管壁，无炎症反应。坏死性小血管炎抗中性粒细胞质抗体(ANCA)阳性肾脏血栓微血管病(renal thrombotic microangiopathy)在无坏死的基础上出现肾小动脉及间质毛细血管血栓，继
