《联合作用特征的评价 》由会员分享，可在线阅读，更多相关《联合作用特征的评价 （13页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、精品文档2016 全新精品资料-全新公文范文 -全程指导写作 独家原创 1 / 13联合作用特征的评价 关键字：联合作用评价方法 摘要：多年来，毒药理界对机体内多种外来化合物产生的联合作用缺乏统一评价体系。本文就其已有的理论基础和相关的方法学成就作一概述，旨在介绍各自的使用范围和优缺点，提请应用者根据条件选用合适的评价方法。关键词：联合作用评价方法 工农业迅猛发展，使得地球上化学物数量不断增加，人类在生产条件或生活环境中同时接触或相继暴露两种及两种以上化学物已是相当普遍1 。为了能取得较好的治疗效果，多药联用或序贯用药又是现代临床医学的主导趋势2 。多种外来化合物共存，势必对接触的生物体产生联
2、合作用(jointaction，combinedaction)，亦称交互作用(interaction)。尽管在药理学和毒理学中联合作用分别发生在不同的剂量水平，对联合作用特征的正确评价仍是两门学科工作者的当务之急。 在不同的时期和不同的学科领域，如生物学、药理学、生物统计学，联合作用具有不同的含义，特征术语亟待统一和规范化，对其评价方法也不尽相同3 。Bliss 在1939 年最早提出独立、相似和协同三种联合作用模型4 。1975 年 Anderson 和 Weber 把 Bliss 建立模型应用于水生毒精品文档2016 全新精品资料-全新公文范文 -全程指导写作 独家原创 2 / 13物联合
3、作用研究5 ，并引入了浓度相加和反应相加的概念。1981 年 WHO 把联合作用明确分为四类6：相加、协同、拮抗和独立作用，这种分类方法已为多数学者所接受。1988 年 Rothman 等又提出四种不同的联合作用类型7：统计学、生物学、公共卫生学和个体判别的联合作用，不过没有被普遍应用。 对同一组资料应用不同的分析方法会得出不同的结论2 。因而就某组特定的混合物而言，很可能用一种方法计算的结论是相互协同，但用另一种方法计算的结果却是相互拮抗。关于联合作用特征的评价1/2，国内外尚未形成统一的认识体系8，9 。 1等效应线图法 1870 年 Fraser 倡导，1926 年 Loewe 加以发展
4、的等效应线图法10 ，是先用加权直线回归法求出单独与混合后的 LD50，再求其毒性比例 TR 值，以 TR 界值来反映结果性质。在试验条件和接触途径相同的情况下，分别求出两个化学物的 LD50 及其 95可信限，用纵、横坐标分别代表两种化学物的剂量并将取得的同一效应的剂量(LD50)点相连即为等效线，然后再将两化学物的 95可信限的上、下限值分别连接。依据混合物实测 LD50 在两种化学物可信限上、下连线之间位置判定联合作用的特征。该法简单，结果直观，适用于粗略观察。但是只能评价两个化学物的联合作精品文档2016 全新精品资料-全新公文范文 -全程指导写作 独家原创 3 / 13用，与其严密的
5、设计相比信息利用度不够，也不适用于非概率型效应指标资料。 Checkerboardtitration 法就是基于等效应线图法思想的一个延伸11 ，可以从代数和几何两个角度加以判断，Berenbaum 同时又将此法推广到求任意数量药物的联合作用。等效应剂量分析会受许多因素的影响，且方法本身往往因为技术上的差错产生一些差异值，可比性比较差，重复步骤太多。 Finney 根据 Loewe 法的剂量比例原则，提出了以各成分 LD50 为基础，评价相似联合作用的调和平均数模型，来确定混合物的预期 LD50。由于简便易行，经多数学者证实能较好地预测和评价联合毒性。它是在先求出各化学物的各自 LD50 值，
6、以各化学物的联合作用是相加作用的假设出发，按等毒效应剂量预测混合化学物的 LD50。用与计算预期 PLD50 时相同配比的混合物作动物实验，求出实测半数致死量 OLD50 和混合物的 PLD50 与 OLD50 的比值，即联合作用系数 Q，实测值小于预测值为协同作用，反之为拮抗作用。 Keplinger 等用有机磷、有机氯和氨基甲酸酯等 15 种农药12 ，按等毒性配比得 100 多种混合物，分别求得PLD50OLD50，据此提出了 0.571.75 之间为相加作用的标准。Smyth 将 27 种化学物13 ，同样按等毒性配比，配精品文档2016 全新精品资料-全新公文范文 -全程指导写作 独
7、家原创 4 / 13成 350 种混合物，进行小鼠联合毒性试验，建议按 Finney数学模型计算的 Q 值在 0.402.70 之间属相加作用。河合正计、岩原滋利曾用此法对 8 种杀虫剂和 4 种杀菌剂配成28 个混合物进行测定14 ，提出不同的 Q 值评价标准。 采用 Finney 的 Q 值评价联合作用特征15 ，因其毒物种类、实验条件和动物种属的差异，以及经验估计范围的不同而使之缺乏可比性。Abt 等人提出以 OLD50PLD50作为 Q 值，其具体分界线用其建议的计算偏离1的程度公式，然而计算太繁，应用不便。 Finney 法又在生态毒理学中得到应用和扩展16 ，采用等毒性混合法比较预
8、期 EC50 和实测 EC50，由毒性加强指数 TEI 来评价其特征。Kissinl 等提出的分数(代数)分析法17 ，基本思路与等效应线图法类同，但允许 A、B 两药以任意比例合用，适用范围广，国内仍在采用。1977 年Marking 提出的相加指数法是在浓度相加模式基础上建立的，需要获得每个单一毒物的 LC50i 和在一定比例下几个毒物混合的 LC50i，以及 1981 年荷兰学者 Knemann 的联合毒性指数法几乎是同一思想18 。 Moshkovsky 曾提出将传统分类法中的相加作用域定义为完全相加19 ，而从拮抗域中划分出部分相加和掩盖作用区。导致部分相加作用的原因，一般认为是毒物
9、在体内的代谢动力学不一致，以及一些用不同顺序染毒或时间间精品文档2016 全新精品资料-全新公文范文 -全程指导写作 独家原创 5 / 13隔染毒。于鸣按 Moshkovsky 分类理论发展了 Finney 模型20 ，又提出一个新的 Q 值评价系统，杜绝了Keplinger，Smyth 等标准的主观性和拮抗作用的假阳性。大致过程包括计算各组分及混合物 LD50，并由 Finney 相加作用理论公式求出预期 LD50，求出 Q 值及其标准误和两倍误差的可信限范围。以此可信限与完全相加理论值 1，掩盖作用理论值 1Pm 作比较，判定联合作用。于鸣应用 Q 值系统对乙醛和丁烯醛的联合毒性研究资料进
10、行了分析，结论与采用 Finney 改良模型的处理结果相吻合。等效应图解分析法在国外应用较多21 ，思路和求法与 Loewe 法类同，只是将它转换成平行线分析，增加了统计学处理22 。 2Bliss 法 Bliss 提出根据剂量对数与死亡概率直线回归方程23，24 ，以及化学物之间联合作用模式，确定基本模型表达式： YmabLog（Q1kQ2KkQ1Q2）Xm Ym：混合物的死亡概率， k：两种化学物的毒性比值， Q1，Q2：两种化学物的百分比， Xm：混合物的剂量， K：共毒系数， a，b：方程的截距和斜率。 精品文档2016 全新精品资料-全新公文范文 -全程指导写作 独家原创 6 / 1
11、3结果以相加联合作用时的死亡概率为标准(理论值)与实测值比较计算共毒系数 K，K0 表示协同作用，K0 拮抗作用，K0 相加作用。该法考虑了混合物毒作用机制的差别，能较好地对外来化合物的联合作用进行定量评价，然而计算太复杂，不便推广。 3Brgi 法 合并用药在临床上是普遍使用的治疗手段，以往均延用 Brgi 氏规律公式来判断合并用药后的最终效应：qEA2B2EA(或 EB)，式中 EA2B2指 A、B 两药各取半量合用之效应，EA、EB 分别为 A、B 单用之效应，且 EAEB。Savini 即用此法求 5HT 及肾上腺素的合并作用。 然而，金正均指出上述方程中，分子应采用原始效应之半，分母
12、应考虑两药联合作用时的新情况，并提出金氏修正式：qE（AB)（EAEBEA EB)。式中分子代表实测合并效应，分母是期望合并效应，其意义同 Brgi 式。修正式的优点是不必取半量或半效，可以直接利用原始效应水平，两药效应也不必相同。但只适用于定性试验。 周元晏等提出两个新公式：qE（AB）EBEA(合并用药用，要求 EAEB)，qECEC(序贯用药用，EC 为 A 药的对照效应，EC 为在 B 药基础上的 A 药效应)，并认为金氏修正式把概率论中衡量两个独立事件概精品文档2016 全新精品资料-全新公文范文 -全程指导写作 独家原创 7 / 13率相加的公式来衡量合并用药效应期望值，缺乏理论基
13、础，且没有考虑 A、B 两药在合并前后的内在活性，混淆了效应和概率两个不同的概念。 Mansour 等报道了按等毒法评价二元混合物的联合毒性25 。方法是按各化学物预期死亡 25的剂量混合染毒，预期死亡率应为 50，由实测混合物死亡率和预期死亡率计算共毒系数，评价混合物的联合毒性。Harris 等采用按LD50 配制二元等毒混合物来评价联合毒性的方法26 。测定两种化合物的 LD50 及其可信限，按混合比例和各自的LD50 值推算预测 LD50 及其可信限，预测 LD50 与实测 LD50之比。同时根据实测值与预测值的可信区间是否相覆盖进行分析，相覆盖者联合作用较弱，反之则强。 4等概率和曲线
14、法 有时，合并用药可利用独立事件相加概率公式，张效文、金正均提出按效应相加的等概率和曲线法。根据混合物中各化学物的剂量死亡概率回归曲线求出预期死亡概率，再对概率求和推算死亡率。Q实际合并效果理论单纯相加预期效果。在实验室中多采用 LD50 或 ED50 作为指标，统计量 Q50 计算：Q500.5（PAPBPAPB)。两个以上药物可先从两个主药着手，然后将合并效果作为单一效果，再与其他药物合并估算。既适合基础理论研究，又适合联合用药临床疗效和副作用的估计。等概率和曲线法精品文档2016 全新精品资料-全新公文范文 -全程指导写作 独家原创 8 / 13能给出合并用药的全貌，省却运算时间，有一定理论基础。以等概率和曲线法求得的 LD50 值一般比等效线图法求得的TR 值要大27 ，即所判断的联合毒性普遍要大于后者。 您身边免费贴心的专家 5方差分析法 近年来，许多毒理学科研人员在研究中采用析因设计的方差分析来判断外来化合物联合作用特征。将单因素的剂量效应曲线和联合作用的剂量效应曲线进行重复设计的方差分析，以确定各因素之间有无交互作用8，29 。如22 析因试验是用于两个因素(两个药物或两种处理方法)30 ，每个因素有两个水平(
