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1、基于分子对接虚拟筛选 MEK1 中药抑制活性成分摘要 有丝分裂原活化蛋白激酶激酶 1 的过度磷酸化是黑色素瘤成因之一，基于该靶点的中药成分虚拟筛选有望发现中药在治疗黑色素瘤潜在应用价值。采用 MEK1 晶体构象构建口袋模型和 Flex Search 模型，模型可很好重现晶体结构，对接配体构象与晶体结构中原配体构象similarity 评分为 0.784；对接评分与已有 MEK1 抑制剂活性数据 pIC50 呈线性关系，R2=0.937，进一步表明虚拟筛选模型可靠。以口袋模型对 Lipinski 五规则初筛的中药成分库进行分子对接，根据 Flex Search 模型精筛，最终得到 50 个总分高
2、于 7.0 的化合物，该研究给出总分高于阳性对照的前10 个中药成分，有望进一步用于 MEK1 和黑色素瘤抑制的研究。 关键词 MEK1 抑制剂； 中药成分； 分子对接； 虚拟筛选 Abstract The hyperphosphorylation of MEK1 is one of the causesfor melanoma. It is important to discover a potential medicine for melanoma through virtual screening of chemical composition of Chinese material m
3、edica on MEK1. In this study， a docking pocket model and Flex Search model were built by using a MEK1 crystal structure， the similarity between connector conformation and gametophyte conformation in the crystal structure was 0.784.There was a linear relationship between total score and pIC50on MEK1
4、inhibitors， with R2=0.937， which further indicated the reliability of the virtual screening model.The search library of traditional Chinese medicine database on the Lipinskis rule was docked with the pocket model， and then 50 compounds with a totalscore of more than 7.0 were obtained by the Flex mod
5、el. In this paper， top 10 active ingredients in screening results showed atotal score of more than that of positive medicines. It is expected to further research the inhibition of MEK1 and melanoma. Key words MEK1 inhibitor； chemical composition of Chinese material medica； molecular docking； virtual
6、 screening 蛋白激酶是一N 高度多样性的酶，不同活性状态的激酶可引起细胞的不同反应1。Raf-MEK1/2-ERK1/2 三级激酶级联反应主要影响细胞的生长、增殖和分化2-3，Raf的突变将引起下游因子 MEK1/2 的过度磷酸化，导致有丝分裂过度进行。90%黑色素瘤在蛋白组学上表现为 MAPK信号通路的过度磷酸化，其中 50%为 c-Raf 和 b-Raf 的突变4。MEK1/2 的抑制剂主要有两大类：Raf-MEK1/2 结合抑制剂以及被多数应用的 MEK1/2 异构抑制剂，包括Trametinib，PD098059，UO126 ，PD183452 都是很好的异构抑制剂，尤其 T
7、rametinib 对 c-Raf 激活的 MEK1/2 的 IC50分为 0.92，1.8 nmol L-1，被 FDA 认可为黑色素瘤治疗药，然而 PD098059，UO126 ，PD183452 在临床研究由于吸收、代谢原因没有被采用5-6。 天然产物是生物在适应生存环境下产生的次级产物，具有维持生理和自身防御的功能，具有结构多样性、新颖性、复杂性和副作用小的特点7，在抗感染、抗病毒、抗肿瘤、免疫和中枢神经系统药物方面具有优势，尤其临床上应用的喜树碱、紫杉醇、鬼臼毒素等抗肿瘤药物均来自天然产物。中药作为天然药物来源有 3 万多种，常用的有300400 种，其含有的化学成分有可能用于开发抗
8、肿瘤药物，如甘草中含有的光甘草定已有报道抑制 MEK1 具有抗肿瘤作用8。 计算机辅助药物设计是常用的药物研发方法，主要包括虚拟筛选和药效团设计9。本研究采用被解析的MEK1 晶体结构建立抑制成分筛选模型，并利用该模型筛选中药成分数据库中 MEK1 抑制活性成分，对中药在抗肿瘤尤其是抗黑色素瘤活性研究和开发上具有导向意义。 1 材料与方法 1.1 MEK1 抑制剂虚拟筛选模型的构建 1.1.1 MEK1 结合口袋的构建 在 Protein Data Bank 数据库中搜寻具有抑制剂的 MEK1 共晶结构晶体，该蛋白共晶结构为 MEK1 与别构抑制剂 GDC0973 的复合物，GDC0973 与 MEK1 催化区域附近的 Asp190 和 Asn195 形成氢键并结合于 MEK1 的催化区域6。利用 Sybyl-X 软件的Biopolymer 模块提取 GDC0973 并删除其余配体，为蛋白加氢及修复末端残基，设置阈值和膨胀系数分别为 0.70，1，利用 Docking 模块以配体作为模板形成抑制剂结合口袋10。
