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1、食管胃静脉曲张及其出血的预防与治疗美国肝病研究学会(AASm)和美国胃肠病学院(SCG)诊治指南介绍吉林大学第一医院 汲宏磊 牛俊奇门静脉高压是肝硬化的进展性并发症，对门静脉压力处于不同阶段的患者的防治措施不同。对于那些急性食管胃底静脉曲张出血的患者来说，治疗的主要目的是急性期控制以及预防再出血。一、门脉高压的病理生理机制各种慢性肝病晚期都会形成肝硬化并常常导致门静脉高压。肝脏纤维组织增生及再生结节形成导致肝脏结构破坏和重建，血管扭曲变形及动静脉短路使血流阻力增加，导致门脉压力升高。此外，门静脉压力升高的 2030是由于肝内生一氧化氮减少而引起的肝内血管收缩所致。门静脉高压可导致门体循环分流，
2、但一方面内脏血管的舒张导致门静脉血流增加，另一方面分流的侧支循环流入阻力仍然高于正常肝脏。因此门静脉血流阻力增加(肝内及分流)，与门脉血流量增多共同导致门静脉压增加。二、门静脉高压的评估首选的方法是测定肝静脉楔压(WHVP)。这是一种间接测量门脉压力的方法，在肝静脉中置入导管，楔入小分支，测得肝静脉楔入压，通过球囊扩张阻塞肝静脉较大的分支测量可能会更好。对于酒精性或非酒精性肝硬化，WHVP 与门静脉压力都具有良好的相关性。对于腹内压增高的患者，用 WHVP 的数值减去游离肝静脉压力(FHVP)或腹内下腔静脉压进行校正后称肝静脉压力梯度(HVPG)，与用气囊导管测定(较为准确并且重复性好)的数值
3、有良好的相关性。HVPG 测量的是肝窦压力，在肝硬化等肝内原因引起的门脉高压时 HVPG 会升高，而门脉血栓等肝前性原因引起门脉压力增高时 HVPG 正常。HVPG 正常值为 35 mmHg，HVPG 及其变化对于评估食管胃静脉的进展、静脉曲张出血的风险、门脉高压除静脉曲张以外其他并发症的发展以及死亡有预测价值。单次测量对诊断肝硬化代偿与失代偿分期有意义，而重复测量则可监测药物治疗反应及肝病进程。但是由于 HVPG 是有创性检查，需要训练有素的操作人员按相关指南进行以保证操作的一致性，从而保证测量结果的可靠和可重复性，因此限制了该方法的普遍应用。三、胃食管静脉曲张的自然病程胃食管静脉曲张与门体
4、钼 U 支循环关系密切，其破裂所导致的大出血是肝硬化最常见的致死性并发症。胃食管静脉曲张患者的 HVPG 至少在 10-12 mmHg 以上。约 50肝硬化患者有胃食管静脉曲张，发生率与肝病程度密切相关，ChildA 级患者的发生率为 40，而Child c 级达 85。原发性胆汁性肝硬化患者甚至在肝硬化之前就出现静脉曲张及出血。16的丙型肝炎并且有桥接纤维化的患者有胃食管静脉曲张。对于尚未形成肝硬化患者，每年有 8的发展为静脉曲张。首次内镜筛查 HVPG10mmHg 是静脉曲张最有力的预测指标。内镜下表现为细小的食管静脉曲张者每年有 8进展为粗大的静脉曲张。失代偿肝硬化(Child B 及
5、C 级)、酒精性肝硬化及内镜检查存在红色条纹(曲张的静脉表面类似于鞭样的纵向扩张的静脉)是从小静脉进展为大静脉曲张的主要相关因素。每年有 515的静脉曲张者发生曲张静脉破裂出血，曲张血管的大小是出血的最重要的预测因子，粗大静脉曲张患者首次出血的风险最高(每年 15)，其他高危因素包括失代偿肝硬化(Child B/c)及内镜下出现红色条纹。虽然 40以上食管静脉出血可自动停止，而且近 10 年治疗手段也有了很大进步，但 6 周内病死率仍至少有 20。出血后 24 h 内患者的 HVPG 仍20 mmHg 是早期再出血(入院 1 周内再出血)或出血难以控制的高危因素，1 年死亡率更高(约 64)。
6、未经治疗的患者，在出血后 12 年内发生再次出血的发生率可达60。曲张静脉壁的张力是静脉破裂出血的主要决定因素，曲张静脉的直径和曲张静脉内压力是决定其壁张力的两个重要因素。在相同的压力下，直径越大的曲张静脉越易破裂。曲张静脉内压力与 HVPG 直接相关。随着HVPG 下降，破裂的风险也随之降低，当 HVPG 减少到12 mmHg 时，曲张静脉出血几乎不会发生。HVpG 较基线水平下降20时，再出血的风险也显著下降，而且发展为腹水、自发性腹膜炎及死亡的风险也将随之降低。门脉高压患者约 533发生胃静脉曲张，较食道静脉曲张的发生率低。胃静脉曲张 2 年内出血的发生率为 25，以胃底静脉曲张出血的发
7、生率最高，危险因素包括：胃底曲张静脉的大小(10mm，510 mm，5 mm)；Child 分级(CBA)和内镜下曲张静脉表面红斑(曲张静脉粘膜表面局部的点块状红色变)。胃静脉曲张通常按其与食管静脉的关系及其在胃内的位置分类。胃食管静脉曲张(GOV)是食管静脉曲张的延伸，分为 2 型：1 型(GOVl)是最常见的，沿小弯生长，被认为是食道静脉曲张的延伸，其处理方法与食管静脉曲张相同；2 型(GOV2)沿胃底生长，通常更长更弯曲。孤立性胃静脉曲张(IGV)不伴食管静脉曲张，也分为 2 型；1 型(1GVl)位于胃底，较弯曲复杂；2 型(IGV2)位于胃体、胃窦或幽门周围。IGVl 型胃底静脉曲张
8、的出现需除外脾静脉血栓。四、静脉曲张和静脉曲张出血的诊断静脉曲张诊断的金标准是食管胃十二指肠内镜(EGD)检查。推荐简单分级法，以形态学定量或半定量检查按曲张静脉以直径 5mm 为界(cut off 值)分为大、小两级。目前很多中心以形态学半定量分类，曲张静脉仅高于粘膜表面为小，中等静脉曲张静脉迂曲但占据食管管腔小于 1/3 为中，曲张静脉迂曲占据食管管腔大于1/3 为大，推荐将中及大归于同一级别。大多数预防性试验按此分组。非选择性 p 受体阻滞剂预防中、大曲张静脉出血的有效率超过 50。因此，一旦诊断肝硬化，应行内镜筛查。由于中、大静脉曲张的发生率仅 1525，不管是否有静脉曲张，大部分患者
9、在内镜检查前不需要预防性治疗。非内镜检查的风险预测指标正在研究中，如血小板计数，FibroTest，脾脏大小，门静脉直径，瞬时弹性成像。不过这些非创伤性检查的预测准确性不令人满意，目前内镜筛查仍然是评估食管静脉曲张的主要方法。成本效益分析显示，对肝硬化患者进行 受体阻滞剂经验性治疗，不管是内镜检查证实的代偿性肝硬化患者，还是未经内镜检查的失代偿性患者，无不能阻止静脉曲张的进展，而且具有明显的不良反应。内镜下曲张静脉结扎术也不能作为预防性的治疗方法。目前，食道胃十二指肠镜监测仍为推荐的方法。肝硬化诊断时即应进行 EGD 检查，无静脉曲张的代偿期患者，可 23 年复查小静脉曲张的患者 12 年复查
10、 1 次，肝硬化失代偿的患者应每年复查 1 次。内镜检查昂贵并且需要镇静，检查时肝硬化患者应避免因其他因素(如高血压)已使用非选择性 受体阻滞剂，对于那些因其他因素使用选择性 p 受体阻滞剂的患者，转为应用非选择性 受体阻滞剂是必要的。肝硬化患者近期的两项初步研究显示，胶囊内镜是诊断食管静脉曲张的一种安全、耐受性好的手段，但其敏感性尚需评价。经过大型试验研究，胶囊内镜可能在未来会成为监测胃食管静脉曲张的重要手段。EGD 仍为曲张静脉出血的主要诊断方法，有如下表现之即可诊为静脉曲张出血，静脉曲张活动性出血；(2)静脉曲张表面有白色血栓；(3)存在静脉曲张但无其他潜在的原因可以解释出血。(4)存在
11、静脉曲张但无其他潜在的原因可以解释出血。建议 1 一旦确诊肝硬化，应用内镜筛查食管胃静脉曲张(IIa，C)。建议 2 内镜下食管静脉曲张分类应分为小静脉曲张或大静脉曲张 (5 mm)两类，以形态学半定量分为大、中、小三级。曲张静脉表面有红痕或红色斑点时应予注明。五、食管胃静脉曲张治疗静脉曲张治疗的基本原理目前药物治疗对门静脉血流量、门静脉阻力及门静脉压力的影响见表 1。表 1 常用食管胃静脉曲张治疗方法对门静脉压力、血流和阻力的影响治疗药物或方法 血流 助力 压力血管收缩剂( 受体 阻滞剂等)血管扩张剂(硝酸酯 类)内镜治疗 分流术 虽然理论上硝酸酯类可降低血管阻力，事实上是通过降低小动脉压力
12、面降低血流的。药物治疗包括收缩内脏血管药物(垂体后叶加压素及其类似物，生长抑素及其类似物，非选择性 受体阻滞剂)和血管扩张剂。血管收缩剂使内脏血管收缩减少门脉血流；血管扩张剂降低肝内血管和/或门脉侧支循环的阻力。目前所有的扩血管药物(如异山梨醇硝酸盐)同时具有降低体循环血压的作用，其致门静脉压力的降低似乎更依赖于体循环压力降低(降低血流)而不是门脉阻力的降低。扩血管药物和缩血管药物对降低门脉压力具有协同作用。内镜治疗包括内镜下硬化剂治疗和内镜下曲张静脉结扎(EVL)，都属局部治疗，对降低门脉压力或门脉阻力均无作用。分流手术无论是放射介入治疗(经颈静脉肝内门体分流术)还是外科手术都可为阻力增加的
13、血管开通旁路，从而显著降低门静脉压力。A 无静脉曲张的肝硬化患者基线 HVPG5mmHg 但未出现静脉曲张的肝硬化门脉高压患者，非选择性 受体阻滞剂对预防静脉曲张未见明显的益处。经过一年的治疗之后，HVPG 轻度下降(与基线相比降低 10以上)，静脉曲张发生率明显降低，timolol 治疗组 HVPG 与安慰剂组相比明显下降，但 timolol 治疗组 48发生了中、重度有副反应，18出现了严重的体循环副作用。因此不推荐大量使用 受体阻滞剂。对于监测静脉曲张的自然病程式，代偿期肝硬化无静脉曲张者应每 3 年复查 1 次胃镜。若出现失代偿期肝硬化则每年复查 1 次。建议 3 无静脉曲张的肝硬化患
14、者，不推荐非选择性 受体阻滞剂预防静脉曲张的进展(III-B)。 建议 4 代偿期肝硬化无静脉曲张者应每 3 年复查 1 次胃镜(Ic)。若出现失代偿期限肝硬化证据，必须立即行内镜检查，并每年复查 1 次(I-C)。B 无出血史的小静脉曲张小静脉曲张患者初次静脉曲张破裂出血的发生率很低(2 年内为 7)，虽应用 受体阻滞剂后发病率还能降低(2 年后 2)，但无统计学意义。小静脉曲张患者应用纳多洛尔的多中心、安慰剂对照单盲试验表明，发展成大曲张静脉曲张的进程显著减慢，3 年为 11，安慰剂组为 37，两组的生存率无差异。小静脉曲张的患者早期即应用 受体阻滞剂治疗发生静脉曲张出血的风险较低(5 年
15、 12)，而同样当发生大静脉曲张时才使用 受体阻滞剂的患者发生出血的风险较高(5 年为 22)，但早期应用的这种益处也是由于患者长期处于静脉曲张的低危因素下，当这些患者发生大静脉曲张时应用 受体阻滞剂，出血的风险性是相似的。而且，由于 受体阻滞剂的副作用，很多患者不能坚持。因此， 受体阻滞剂应仅用于存在小曲张静脉且为出血高危者(有进展性肝病或曲张静脉出现红色条纹)。非出血高危者也可应用，但其长期的益处尚未明确，对那些不用 受体阻滞剂的患者，应每 2 年进行一次内镜检查，出现失代偿时则应每年查一次。建议 5 肝硬化伴小静脉曲张，无出血病史但有出血倾向的高危患者(ChildB/c 或曲张静脉表面有红斑)，均应口服非选择性 受体阻滞剂预防首次静脉曲张出血(IIa C)。建议 6 肝硬化伴小静脉曲张，无出血史，非出血高危患者，也可应用 受体阻滞剂，但长期疗效并不明确(III B)。建议 7 肝硬化伴小静脉曲张，无出血也未接受
