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1、“制药化工原理”在固体制剂技术中的应用1.引言 近年来随着制药新技术、新辅料、新工艺、新设备的不断涌现，制药工业得到了快速发展。药品种类繁多，药品的生产过程复杂，从原料进厂到成品出厂，需要多次化学反应和物理操作。制药生产中，每个基本的物理操作被称为“单元操作 ”1。制药化工原理的目的是研究制药过程中的原理及设备，主要包括流体流动、传质、传热等方面，为解决制药生产中的实际问题和指导相关专业人员的学习提供理论基础。固体制剂包括散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等，在药物制剂中约占 70%，是最常见的给药剂型2。本文以固体制剂生产中的混合、制粒、干燥、压片、冻干等操作单元为例，分析制药化工原理在固体制剂生产
2、中的应用状况。 2.我国固体制剂技术发展现状 固体制剂指用药后能快速崩解或溶解的固态制剂，相比其他制剂，优点如下：物理、化学稳定性好；批量生产操作均匀，剂量准确；携带服用方便；生产成本低。早在五十二病方 黄帝内经中固体制剂以丸、丹形式出现。随着技术的发展，人们对传统剂型进行挖掘和改进，将水泛丸改为浓缩丸、将粉末片改为浸膏片或半浸膏片、将颗粒剂改为胶囊剂或片剂等2。 固体制剂的发展，源于新辅料、新技术、新设备的出现。 主药、生产工艺、辅料都会影响制剂的质量。而绝大多数药物中，辅料含量远多于主药3。随着高分子聚合物、环糊精衍生物、速流乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、纤维素衍生物、预混型辅料等出现，改
3、善了固体制剂的流动性、可压性、可溶性、稳定性4，极大丰富和提升了药品加工业水平。另外，制药新技术如包合技术、固体分散技术、微型包囊技术等，制药新工艺如冻干粉针、直接压片、薄膜包衣、流化干燥等，新型制药设备如流态化造粒机、多冲旋转压片机、全自动高校包衣机、全自动胶囊填充机、洗灌烘联动生产线等不断改进，使固体制剂得到飞速发展，主要体现在新型制剂的开发，如速崩片、分散片、口腔速崩片、速溶片等速释片；缓释胶囊、缓释片、胃内滞留片等缓释片；渗透泵型控释系统、脉冲式释药系统、自调式释药系统等控释固体制剂；微囊、脂质体等靶向固体制剂。 目前，以片剂为代表的固体制剂在临床应用上处于主导地位。国内固体制剂研究基
4、础比较薄弱，多借鉴化学药品的理论及技术，尚未形成自己的特色。随着今后跨学科、跨国际的交流合作，我国联盟固体制剂必将进一步发展。 3.“制药化工原理 ”应用 制药化工原理在药品生产中应用广泛。如液体的输送、热交换、吸收、精馏、蒸发等；药粉的粉碎、混合、制粒、压片、输送、灌装、冻干等。对于流体的输送，有时需借用泵或风机提供能量，提高流体的相对压力。对于氢气、蒸汽等的运输，有时需提高气体的压力来克服输送过程中的阻力。传热现象在药品生产中常见，根据传热机制将传热分为热传导、热对流、热辐射。如在反应器的蛇管内，通入热蒸汽或冷水，进行热交换；用于颗粒粉碎的连续式双筒振动磨，主要结构上带有冷却或加热夹套，可
5、防止温度变化影响药物质量；气流粉碎机运用压缩空气或过热蒸汽为动力，气体在喷嘴处膨胀而造成较低温度，对于热敏性药物起到冷却作用；药物提纯过程中的蒸发、结晶、蒸馏、干燥、冷冻等过程都伴随着传热；生产中的加热炉、设备外壁和部分管路等，常包以绝热层，以防止与外界进行热交换。 粉末混合 粉末混合是固体制剂生产过程中的一个重要单元，产品的同质性取决于各组分混合的均匀度5。影响混合的因素很多，如粉末的物理特征，其中包括密度、形状、大小、表面性能、内聚力、流动性等。设备因素包括混合设备的结构，搅拌桨的设计，操作参数。混合物的配方也会影响混合的质量。 粉末混合过程中，伴随着传热。在许多混合设备中都配有搅拌桨强化
6、混合，当粉末混合时，由于颗粒间、颗粒与壁面或搅拌桨之间，发生碰撞、摩擦等机械作用，产生热量。由于存在温度梯度，热量在相互接触的颗粒，颗粒与壁面间传递，传热量的大小取决于颗粒和壁面的热物理性质、间隙、颗粒的形状、温度梯度、接触面积、接触时间等。针对大多混合设备，容器的外面可设夹套进行冷却或加热。 Isabel Figueroa6等运用热粒子动力学研究转鼓中颗粒的运动，发现传热依赖于颗粒物质的运动，转鼓转动或搅拌器搅拌使颗粒运动，当颗粒接触到冷或热的表面，产生一定的温度梯度，即发生热传导。当转鼓运动慢时，颗粒所受剪切力小，颗粒运动较少，混合效率低，但是颗粒受到多方位长时间的接触，较多的应力施加在颗
7、粒上，颗粒与颗粒之间热传导效率高。随着转鼓转速增加，如果装载量少，颗粒所受剪切力增加，颗粒运动剧烈，摩擦产热较多，但由于颗粒的快速运动，接触时间变短，热传导率下降；若装载量过多，颗粒会以团块形式随转鼓运动，颗粒间的碰撞摩擦变少，产热较少，但由于颗粒间接触时间长，且接触面积稳定，热传导率较大。 另外，混合能够均衡鼓内温度。转鼓内的混合分为轴向和径向两种，轴向混合主要起扩散作用，径向混合更快、更复杂。填充量及转速对径向混合影响较大，径向运动中更容易实现颗粒分离，因此径向混合对转鼓内传热影响更大。 3.流化床制粒 制粒分为湿法制粒、干法制粒和流化床制粒，流化床制粒又称一步制粒。湿法制粒先将物料与水混
8、合，在造粒机内造粒，之后在干燥机内干燥去湿。该过程有固液多相混合及湿颗粒的干燥，其中干燥是一个典型的传质传热过程。干法制粒将药粉经压片、粉碎、过筛等物理过程，制成密度大的颗粒。粉碎过程诱导传热，过筛过程与液体制剂生产过程中的过滤原理相同。流化床制粒是目前研究最多的，在制粒、包衣、干燥过程中起重要作用。该法与喷雾干燥制粒相比，成品颗粒密度大，消耗的溶剂和能量少；与高剪切制粒相比，该过程温和无损伤，成品粒度分布窄。流化床制粒突出的优点是实现气流中的固体颗粒流态化，保证传质传热同时进行，但此过程是相当复杂。Tawatchai 等7研究气流速度、温度、雾化空气压力对流化床的影响。发现粘结剂给料速度加快
9、会导致大颗粒的产生，原因在于先喷出的粘结剂液滴尚未蒸发，后续粘结剂又将颗粒粘附，产生更大颗粒，即“滚雪球” 机制。流化气流速度增加，不仅会加速粘结剂液滴蒸发，高速气流产生的湍流还会加快颗粒表面磨损。若增大粘结剂的雾化压力，液滴尺寸减小，液滴与颗粒碰撞机率减小，成品颗粒变小。Papiya Roy 等8研究表明气流以气泡形式穿过流化床，热气流会引起床层温度升高。粘合剂液滴中水分蒸发又导致床层温度降低。随着床层内水分减少，蒸发冷却的影响减弱，床层温度随着持续进来的热气流温度增加，最终跟进气口气温达到平衡。床层温度会影响颗粒的最终尺寸和水分蒸发，温度过高，颗粒干燥太快速，容易堵塞在柱上。另外，粘结剂对
10、颗粒的润湿作用，会受液滴和颗粒之间的传热控，液桥的形成，颗粒间的内聚力，液桥间的内聚力都会影响传热，造成颗粒团聚、尺寸不均匀等现象。3.片剂制备 片剂是由粉末压制而成，主要供口服之用，其剂量准确，携带方便，分为制粒后压片和直接压片。中国药典对片剂的重量差异、含量均匀度等作了具体规定。因此，制粒后压片，对颗粒的均匀度要求较高，而直接压片工艺，对粉末的流动性、可压性和释放性要求较高。 制粒压片多采用湿法制粒压片。湿颗粒的干燥伴随着传质传热，但干燥易出现“迁移” 现象，导致片剂成分不均匀。颗粒表面的水分蒸发时，颗粒内外产生湿度差，一些水溶性溶液也随着水分不断地扩散到颗粒外表面，产生水溶性成分的迁移。
11、因此，最终的干颗粒的外表面可溶性成分会偏高，这种现象在片剂中含有色素时极为明显，如“色斑” 现象。压片过程易出现粘冲现象，对颗粒含水量的控制也至关重要，通常将颗粒水分含量控制在 1%以下，并采用预热冲头，或采用热颗粒压片，以减少相对温湿度。 粉末直接压片操作简单，是近年来压片工艺研究的重点，但该法对粉末的流动性要求很高，大多压片机通过强迫加料器，提高粉末的流动性。杨小娟9等运用 CFD 软件分析强迫加料器出口质量流量、体积分数、速度分布等流场信息，其数值模拟中设置强迫加料器入口为速度入口，出口设置为压力出口，叶片表面设置为固体壁面。由于强迫加料器叶轮转速较低，根据雷诺数判断为层流，粘性方程默认
12、为层流，模型选择欧拉两相流模型。最终数值模拟与实验结果吻合，反应了强迫加料器中气固两相流流动真实情况。 自六十年代起，压片中产热、传热现象引起了学界的关注，出现了许多分析方法及理论模型J，K，L，M。Mark T. DeCrosta 等采用热敏电阻并结合热力学分析压片过程的温度，发现冲头对粉末施压时，粉末聚团，温度逐渐上升。当冲头压力移除后，温度逐渐下降。Gerard R. Klinzing 等采用有限元法模拟了胶囊状片剂压片过程中温度变化，总结了粉末压片过程中的几种产热方式及热传导。压片过程中，热量来源于颗粒间的摩擦、颗粒与冲模的摩擦、颗粒的塑性变形。热传导发生在颗粒与冲模、冲床和冲模之间，
13、传热量受材料的导热性、接触面积影响。模拟结果与红外摄像机测得温度规律基本吻合，粉末温度峰值发生在压片结束时，冲头停止压片，温度开始降低。压片时冲头压力越高，温度越高，且高温多分布在近模壁处。大部分机械力转化为热能发生在压片即将结束的最后 15%-20%，最终约 90%的热量消散在冲模上，10%消散在粉末中，其中片剂与模具间的传热降温速度最快。 3.粉针剂的冷冻干燥 冷冻干燥是将湿物料或溶液在低温下冻结成固态，然后在真空下将所含水分直接升华为气态而失水的过程。多数药品是热敏性的，为防止药物预热变性，减少不稳定成分的损失，延长药物的保质期，制药企业多将药物制成冻干粉针剂。冷冻干燥过程主要包括预冻、
14、一次干燥、二次干燥，这都是十分复杂的传质传热过程。预冻阶段，温度低于共熔点 10-20，温度高了会导致产品不完全冻结，升华时易膨胀起泡；温度太低会降低冻干产品的活性，并消耗大量能量。一次干燥阶段，占总含水量 90%以上的自由水吸热升华成水蒸气，此过程中外界需对物料不断加热，以弥补升华吸收的热量，其中加热方式采用隔板导热加热或辐射加热，保证传质传热的顺利进行。二次干燥对温度和冻干室的真空度要求更高。首先是高温下结合水吸热解吸变为自由水，游离的自由水再吸热蒸发成水蒸气。因此，二次干燥需要的热量为解吸热和蒸发热之和。冻干结束后，水分含量均控制在 5%以下。 近年来，冷冻干燥技术也逐渐被用于其他固体制剂的生产。冷冻速溶片可在数秒内溶解，生物利用度高，服用时不需用水辅助吞咽，适用于吞咽困难者及卧床、老幼病人用药。T冻干法制备的口崩片崩解迅速、对消化道的刺激作用小，可避免药品因高温而变质。由于冻干品含水量低，微生物不易生长繁殖，也方便储存。 4.结语 固体制剂生产历经许多单元操作，如粉碎、混合、制粒、压片、干燥等，制药化工原理作为最基本的理论指导，解决了固体制剂生产中的传质、传热、流体流动等问题，为药厂生产和相关专业人员学习提供了方便。随着新技术、新辅料、新设备、新工艺的不断涌现，深入挖掘已有固体制剂的生产操作、探索新型固体制剂的操作原理是今后研究的方向。
