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1、多成分多靶点是对中药作用机制的表面认识2009 第十一卷第四期*Vo1.11No.4摘要:对中药方剂的作用机制研究,是中药科学发展的必然要求 ,是促进中药国际化应用的重要基础,应用现代科学理论和技术方法探索中药的作用机制,成为中药研究的重要内容. 多成分多靶点的作用模式是近年来对中药作用机制的一种认识,对中药的研究发挥了一定的指导作用.本文根据近年来中药作用机制研究的进展和国内外对药物作用机制的研究趋势,认为中药作用机制实际上是两个复杂系统的相互作用,即药物有效成分组成的复杂物质体系和病理条件下药物作用靶点组成的复杂生物体系.正是由于这两个复杂体系的相互作用才达到了药物治疗疾病的目的.因此,本
2、文通过大量资料分析认为,多成分多靶点解释中药的作用机制并不能反映中药的作用特点和机制,尤其不能反映药物多成分的有机组合和病理情况下的多靶点相互关联性的变化.中药的作用是由多种有效成分有机组合的物质组合与多种疾病相关靶点综合影响而相互作用产生的,这两个复杂体系的相互作用,可以用中药有效成分组来描述.关键词:中药方剂药物靶点有效成分组中药是具有数千年临床应用历史的传统药物,在人类防病治病过程中发挥了极其重要的作用.中药的现代化研究是科学发展的必然过程.以往的研究虽然对中药作用的物质基础和作用机制进行了大量的探讨,积累了丰富的经验和资料,但关于中药是如何发挥作用,仍然是中药现代化研究的重要内容.中药
3、在临床上的应用以方剂(复方)为主,通过多种药材的合理配伍,达到防病治病的效果.那么,在这个复杂的物质体系当中,各味药是如何发挥治收稿 El 期:修回 El 期:2o09-03-022o09 一 O706疗疾病作用的呢? 近年来研究表明 ,中药复方发挥疗效是多成分,多靶点共同作用的结果.实际上,这种认识仅仅是对中药作用的表面现象的表述,并不能反映中药复方作用的规律和机制.本文根据本实验室对中药方剂多年研究的结果,探讨中药方剂的作用机制,认为中药作用的基础是多种有效成分的合理,有机的组合,其模式是多途径作用于机体内与疾病相关的多靶点,发挥对机体的整体调节作用,即中药复方有效成分组的作用模式.一,多
4、成分,多靶点作用模式的提出我国科研工作者经过长期的努力,从早期的方国家自然基金项目(30630073):中药复方(小续命汤 )有效成分组代谢特点及分子机制研究,负责人:杜冠华;科技部项目(2007FY130100): 道地中药材及主要成分标准物质研制及分析方法研究,负责人:吕杨.联系人:杜冠华,研究员,本刊编委,博士生导师,主要研究方向 :神经药理和心血管药理,Tel:010 63165184,Email:.4800rfdScienceandTechnologyModernizationofTraditionalChineseMedicineandMateriaMedica世界科学技术一中医药
5、现代化专论剂煎煮液给药到单体化合物给药进行了多种方式的研究,证明了中药的有效性和部分药效的物质基础,促进了人们对中药作用的认识.归纳起来,对中药作用模式的研究有以下 4 个阶段:1.对中药提取物的药效学验证阶段这是对中药现代化研究的初步阶段,但对于中药的认识仍十分重要.通过传统的中药使用形式提取物,煎煮液,采用动物模型证明中药的有效性,奠定了中药现代化研究的基础,验证了中药长期积累的历史经验,是中药科学研究的重要环廿【卜.2.中药有效成分,部位药理作用的研究随着化学技术水平的提高,对中药成分的提取,分离,纯化正在不断的深入,中药中的化学成分不断被认识,同时采用同种药材不同部位的成分进行了大量的
6、体内外研究,探讨了物质成分对组织器官的选择性作用.这些研究对于进一步认识中药的作用机制和物质基础起到了积极的作用.3.堂盛窒人们从中药中发现许多化合物是具有一定药效作用的物质,大量的研究也证明了这些化合物对于体内靶点的选择性,奠定了药物作用分子机制的认识基础.4.方剂和复杂体系的研究中药方剂是一个复杂的体系,其最大优势是使用了多种物质的组合,通过多靶点作用发挥了综合效应.同时,其作用对象一人体也是一个复杂体系.因此,中药的作用机制是药效成分复杂体系和疾病生物体复杂体系的综合作用 f31.由于这些复杂体系的存在,使得我们对中药作用机制的认识成为艰巨的科学问题.二,中药多成分是物质存在的现实.方剂
7、的本质则是其成分的组合中药方剂中含有大量的化学成分,包括有效成分,其他活性成分和无效成分.有效成分是指方剂中能够对相应适应症发挥药效作用的成分,通过这些成分对机体的作用达到治疗疾病的效果【】.同时,中药方剂中还包含一些没有直接治疗作用的其他活性成分,其生物活性可能对方剂的治疗作用产生协同或协助作用,这类成分也是中药方剂当中发挥防治疾病作用的组成部分.方剂中还有一些成分,由于这些成分的存在,促进或提高了方剂有效成分的治疗效果,但是这些成分自身却对机体没有明显的影响,其作用的规律和特点还有待深入的研究.此外,大量研究也证明在方剂当中存在着一些无治疗作用的物质和一些对机体有一定不良影响的物质【.可见
8、,中药多成分是一种客观存在,更重要的是,这些多成分并不是一个无序的堆积,也不是一种简单的聚合,因为这些成分的组成是由中医药理论指导下组方后而形成的成分组合 l71.而在中药方剂当中,不同味药所发挥的作用也是有明显差异的,这些成分也发挥各自不同的作用,需要根据中药的特点和现代科学研究的结果进行分析.因此,中药方剂多成分不是散在的,无序的聚合,而是根据疾病治疗的需要形成的能够互相配合,发挥整体作用的有机组合体.三,多成分不一定是多靶点.单成分也不一定是单靶点我们通常所说的多成分,多靶点其实是对中药复方作用的一种误解,对于药物作用的靶点而言,多成分并不一定能够作用于多靶点.中药中含有大量的同类化合物
9、,如黄酮,三萜类等,这些化合物往往作用于相同或者相近的靶点.由于中药中单一成分的浓度有限,而多成分的共同存在对某一靶点的作用不断增强,产生了良好的药理作用8.当然,对于多成分的中药复杂体系来讲,由于所含有成分种类的多样性,在体内所能够作用的靶点必然也是多个.但多成分和多靶点并不一定存在必然联系,多成分有可能作用于单一靶点,也可能作用于多靶点.另一方面,对于中药中所含有的一种成分而言,其作用也不一定是单靶点.通常所认为的单成分,单靶点是现代药物研究当中一种理想化的追求和认识.由于受西方药学发展的影响,人们盲目地追求着高选择性,高活性的化合物作为药物使用.经过近百年的努力,我们对于这一方面的认识已
10、经比较深刻,在单靶点高选择性的药物研究方面取得了巨大成果,这也导致了人们对单成分,单靶点的误解.一个化学成分的作用靶点可能是多样的,这在大量的研究过程已经得到了证实.尤其对于天然产物的化学成分,单一化学成分作用于多靶点的现象更为普遍.WorldScienceandTechnologyModernizationofTraditionalChineseMedicineandMateriaMedica4812009 第十一卷第四期 4tVo1.11No.4四,多靶点不代表治疗疾病的分子基础药物通过靶点发挥治疗疾病的作用,此靶点应是与疾病相关的.通常所说的多成分,多靶点的作用模式并不能反映中药在治疗疾
11、病过程当中的机制和特点,因为机体的生理,病理变化是复杂的.疾病的发生发展是由于体内多个代谢环节发生变化而导致平衡的破坏,这种平衡的破坏通常表现为多个系统,多种靶点的变化.而对于疾病的发展,不同的靶点发挥着不同的作用.因此,疾病发生发展的过程是一个体内综合平衡失调的过程,是多靶点,多代谢过程的变化引起的.根据疾病发生的规律和特点,可以认为最佳的疾病治疗模式是针对病理条件下不同环节的变化和特点进行有效的调节【Ol.也就是说,对于发挥主导作用的靶点和环节,在治疗疾病中要进行重点的调节,而对于辅助性的靶点也应该进行适当的调节,只有这样才能够达到最佳的治疗效果.因此,与药物作用相关的靶点不是散在的,孤立
12、的,而是多种靶点在分子水平变化的综合效果,这种综合性的变化是疾病表现的根本原因.对靶点的这种认识,体现了中药治疗疾病的特点,可作为中药作用的认识基础,根据疾病的状态和变化的特点,中药可以通过作用于相关的多靶点,产生比单靶点更好的治疗效果,这也正是中药的优势所在.五,治疗疾病需要的是对相关靶点的综合作用据以上分析,可以认为,在疾病的治疗过程中,影响和干扰病理状态下机体变化过程中的重要靶点是治疗的重要措施.通过对影响疾病的各靶点综合的分析和调节才能够达到最佳的治疗效果,而治疗过程与药物靶点的多少没有直接关系.所以,简单的多靶点的治疗和多成分的治疗也不一定是优势,重要的是多成分能够针对特定疾病状态下
13、多靶点的变化和病理状态进行系统调整,发挥对疾病的治疗作用和对机体生理功能的调节作用,从而达到中药治疗的目的u-121.本实验室以此理论为指导,采用现代提取分离技术与高通量筛选技术相结合的方法,研究了中药复方的多组分对复杂疾病多靶点的作用,通过综合分析多组分与多靶点之间的关系,对中药方剂作用机制进行了探索.阿尔茨海默病的主要 l 临床症状为进行性认知功能障碍,患者脑内特征性病变主要为老年斑,神经纤维缠结,神经元丢失等.老年斑的核心成分主要是 13 一淀粉样蛋白,p 一分泌酶是启动 p 一淀粉样蛋白生成的关键限速酶.B 一淀粉样蛋白引起神经毒的主要作用机制是钙稳态的破坏,活性氧产生,神经细胞对各种
14、伤害性刺激的反应增强或放大及神经细胞的凋亡.根据这些理论,本实验室前期研究中建立了与阿尔茨海默病的发病机制相关的多个靶点的分子细胞模型,如 B 一分泌酶抑制剂模型,B 一淀粉样蛋白损伤模型,过氧化氢损伤模型,谷氨酸损伤模型,抗氧化模型,细胞内钙离子检测模型等,通过综合分析这些模型上的筛选结果,研究中药复方小续命汤不同组分和成分防治阿尔茨海默病的作用【13-14. 结果证明,中药复方小续命汤中的有效成分通过整合,形成了治疗效果更好的组合物,被称之为有效成分组.动脉粥样硬化也是一种复杂的多因素疾病,各种刺激因素如高胆固醇血症,血流动力学变化,高半胱氨酸,高血压,吸烟,肥胖,免疫性,毒素,病毒等导致
15、内皮细胞功能障碍甚至损伤,内皮细胞间间隙增宽,并促进活性氧和许多粘附因子生成.活性氧可使低密度脂蛋白发生氧化修饰,因而促使大量脂质进入内膜下.内皮细胞分泌的粘附因子可使单核细胞粘附于内皮表面并向内膜下迁移,在迁移过程中单核细胞转变成巨噬细胞,后者摄人大量脂质成为泡沫细胞.然后,内皮细胞和巨噬细胞分泌的生长因子及脂质本身可刺激平滑肌细胞增殖,最后形成粥样斑快.因此,根据动脉粥样硬化发生发展过程中的几个重要阶段,从内皮细胞功能保护,抗氧化,血管张力,平滑肌细胞四个方面建立相关的体外药物筛选模型,对中药复方消栓通络方进行了研究【15.结果表明,中药复方消栓通络方中的有效成分各自在不同环节发挥作用,整
16、个方剂的有效成分发挥了系统的协调作用,体现了多种成分的有机组合,发挥着良好的治疗疾病的作用.六,中药方剂有效成分组研究在中药作用机制研究过程中,我们提出了中药方剂有效成分组的概念 l6】.这一概念的基础就是基于对中药作用规律和特点以及疾病的发病规律和特点提出的一种治疗模式.有效成分组包含两方482WorldScienceandTechnology,odernizationofTraditionalChineseMedicineandMateriaMedica世界科学技术一中医药现代化专论面内容:一是中药成分的有机组合;二是疾病靶点的整合.中药成分指的是在方剂当中所含有的,与功能主治相关的各种成分的有机组合.包括有效成分,活性成分,以及在其他成分发挥治疗疾病作用的过程当中发挥调节作用的成分,这些成分的组合是中药方剂发挥作用的物质基础.而这些成分的组合并不是简单的加合,而是一种有机的组合,这种有机的组合是根据中药组方的理论,即根据疾
