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1、Osterix：与成骨细胞分化和骨形成有关的转录因子45678910?252 国外医学内分泌学分册 2004 年 7 月第 24 卷第 4 期SectionEndocrinolForeignMedSci,July2004,Vol24.No.4anovelregulatorofosteoblastfunctions.JBiolChem,1999,274:17123 一l7l31.SafadiFF,XuJ,SmockSL,eta1.Expressionofconnectivetissuegrowthfactorinbone:itsroleinosteoblastproliferationanddi
2、fferentiationinvitroandboBeformationinvivo.JCellPhysiol,2003.196:51.62.PereiraRC,DurantD,CanalisE.Transcriptionalregulationofconnectivetissuegrowthfactorbycortisolinosteoblasts.AmJPhysiolEndocrinolMetab,2000,279:E570 一 E576.XuJ,SmockSL,SafadiFF,eta1.Cloningthefull-lengthcDNAforratconnectivetissuegro
3、wthfactor:implicationsforskeletaldevelopment.JCel1BiolChem,2000,77:103-l15.Goppeh-StruebeM,HahnA,1wanciwD,eta1.Regulationofconnectivetissuegrowthfactor(ccn2,ctsf)geneexpressioninhumanmesangialcells:modulationbyHMGCoAreducta.seinhibitors(statins).JClinPatholMolPathol.2001.54:176-179.Par1(SK.KimJ,Seom
4、unY,eta1.Hydrogenperoxideisanovelinducerofconnectivetissuegrowthfactor.BiochemBiophysResCommun,2001,284:966-971.SchildC.TroebB.Mechanicalstressisrequiredf0rhighlevelexpres-sionofconnectivetissuegrowthfactor.ExpCellRes,2002,274:83-91.NakanishiT,NishidaT.ShimoT,eta1.EctsofCTGF/Hcs24,aprod-uctofahypert
5、rophicchondrocyte-specificgene,ontheproliferationanddifferentiationofchondrocytesinculture.Endocrinology,2000.141:264273.11NishidaT,KubotaS,NakanishiT,eta1.CTGF/Hcs24,ahypertrophicchondrocytespecificgeneproduct,stimulatesproliferation,anddifferentiation,butnothypertrophyofculturedarticularchondrocyt
6、es.JCellPhysiol,2002,192:5563.12NakanishiT.YamaaiT.AsanoM.eta1.Overexpressionofconnectivetis.suegrowthfactor/hypertrophicchondrocytespecificgeneproduct24de-creasesbonedensityinadultmiceandinducesdwarfism.BiochemBiophysResCommun,2001,281:678-681.13NishidaT,KubotalS,KojimaS,eta1.Regulationofdefectsint
7、heat-tic?ularcartilageinratkneejointsbyconnectivetissuegrowthfactor/hyper-trophicchondrocyte-specificgeneproduction24(CTGF/HCS24).JSBMRWORKSHOP1:DifferentiationandRegenerationofBoneandCartilageJWS-19.Availablefrom:Http:/www.salixhost2.co.uk/osaka/thurs7.htm14NishidaT,NakanishiT,AsanoM,eta1.Effectsof
8、CTGF/Hcs24.ahyper-trophicchondrocyte-specificgeneproduct,ontheproliferationanddiffer?entiationofosteoblasticcellsinvitro.JCellPhysiol,2000,184:197-206.(收稿日期:2003.11-25)Osterix:与成骨细胞分化和骨形成有关的转录因子乔建瓯综述宁光王铸钢审校【摘要】Osterix(Osx)是一种新发现的与成骨细胞分化和骨形成有关的转录因子,只在发育的骨组织中特异性表达.Osx 基因剔除的 Osx(一/一)小鼠完全丧失骨形成能力.Osx(一/一
9、)小鼠 /胚胎间叶细胞仍能正常表达 Runx2,Osx 可能位于成骨细胞分化路径中 Runx2 的下游,前成骨细胞分化为成熟的成骨细胞需要 Osx 的存在.同时 Osx 可能是转录因子 Sox9 和软骨细胞的一种负向调控子,可阻止骨/软骨祖细胞向软骨细胞的分化.【关键词】转录因子;成骨细胞;骨生成;OsterixOsterix(Osx)是新近由 Nakashima 等发现的一种含有锌指结构的转录因子,属于 Sp/XKLF 家族.有研究表明,Osx 只在发育的骨组织中特异性表达,而且是成骨细胞分化和骨形成过程中所必需的关键物质.1Osx 的结构及定位Osx 是一个由 428 个氨基酸组成的蛋白质
10、,其分作者单位:200025 上海第二医科大学附属瑞金医院内分泌代谢科,上海市内分泌代谢病临床医学中心,上海市内分泌代谢病研究所(乔建瓯,宁光);201203 上海南方模式生物中心 (王铸钢 );第一作者现在:E 海南方模式生物中心 201203子质量为 46ku.Osx 的 c 末端存在 3 个 c,H,型的锌指结构域,是 DNA 结合区域.在锌指结构域的上游是一串和 EGR.1(一种早期生长应答基因的产物)区域氨基酸相似的碱性氨基酸,这些氨基酸对核定位有重要作用.Osx 还包含一个富含脯氨酸和丝氨酸的转录激活区域(27.192 位氨基酸残基).因此Osx 是一种新的具有典型转录因子结构特征
11、的多肽.Osx 的定位局限于细胞核.小鼠 Osx 基因(符号 sp7)位于小鼠 15 号染色体 Wntl0b 和 Itga5 之问 ,预测人类 SP7 基因可能位于染色体 12q13.国外医学内分泌学分册 2004 年 7 月第 24 卷第 4 期SectionEndocrinolForeignMedSci,July2004,Vo124,No.42Osx 的表达和调控Nakashima 等对小鼠胚胎和新生小鼠的组织的研究发现,Osx 转录产物最早出现在分化中的软骨细胞中和 13.5d 胚胎的外周软骨膜中.其后不久,强烈表达于所有与骨小梁相关的细胞以及那些与骨领发育相关的细胞,牙胚的间叶细胞也显
12、示出阳性信号.除骨骼系统外 Osx 还可以在初级大动脉成肌纤维细胞中表达.Osx 的表达可能受到多种因素的影响和调控,这其中骨形态形成蛋白(BMP)一 2,Msx2(一种与果蝇肌肉节段同源盒样基因家族相关的同源盒基因的转录产物)是已知比较重要的两种物质.BMP 一 2 属于BMP 蛋自家族,是最早发现的促进骨生成和成骨细胞分化的物质之一.逆转录(RT)一 PCR 及 Northern印迹均显示软骨细胞经 BMP 一 2 处理后 24h 内 Osx转录产物增加,且 BMP 一 2 对 Osx 基因的这种作用是剂量依赖性的.一种蛋白合成抑制剂环己酰亚胺可以阻断这种作用.最近还有人发现 BMP 一
13、2 可以诱导 Runx2 失活的细胞表达 Osx,而且这个过程能被反义的 Dlx5 所阻断,因而推断 BMP 一 2 是通过 Dlx5而不是 Runx2 来调节 Osx 表达的.Msx2 则是一种对骨骼发育起着重要作用的转录因子.研究发现,初级大动脉成肌纤维细胞在 Msx2 作用下其 Osx表达上调 10 倍.3Osx 的功能3.1Osx 对骨形成的作用 Nakashima 等研究发现,杂合性 Osx 基因剔除小鼠表型正常且能生育.而纯合性 Osx 基因剔除小鼠呼吸困难,很快出现紫绀,在出生后 15min 内死去;小鼠前肢和后肢均严重内弯.染色结果显示,15.5d 的 Osx(一/一)小鼠胚胎
14、中无矿化反应;新生的 Osx(一/一)小鼠骨骼标本中以膜内骨化方式形成的所有面部和头盖骨骨骼均存在矿化缺失.锁骨极度发育不良.以软骨内骨化方式形成的骨骼成分(包括肋骨,肢体骨和椎骨)均有发育不良,呈弯曲变形,但是没有出现关节的不规则融合.组织学分析提示这些部位有致密的间叶细胞和血管存在,但未见有骨小梁和矿化过程.这些证据表明 Osx 是骨形成所必须的.虽然在 16.5d 的Osx 基因剔除小鼠胚胎软骨内骨骼成分中,也确实发现有一种致密的间充质自骨膜/软骨膜中出现并与血管和破骨细胞一起侵入肥大软骨细胞区域,然而这种间充质细胞在分化中被阻断从而不能积累骨基质,所以在这种间充质的基质中不能发生骨化过
15、程.同样,在膜性骨骼成分的致密间充质也不能发生骨化过程.矿化软骨基质的降解和骨基质的缺失导致严重的长骨弯曲.3.2Osx 在成骨细胞分化过程中的功能在 Osx基因剔除小鼠胚胎中,成骨细胞的分化也受到阻碍.研究发现,在膜性骨骼的致密间充质和软骨内骨骼的骨膜及间充质中,成骨细胞分化的各种标志物的表达水平严重降低或者缺如,这些标志物包括 I 型胶原,骨桥素,骨涎蛋白(BSP)及骨钙素等.其中骨钙素作为一种高度特异性的晚期成骨细胞标志物,在 18.5d 的 Osx 基因剔除小鼠胚胎的软骨内和膜性骨骼成分中却未见表达,由此可见成骨细胞的分化被完全阻断.事实上在 Osx 基因剔除胚胎中正是由于成骨细胞分化
16、,成熟受到抑制从而导致了骨形成的缺失.3.3Osx 对软骨细胞分化的作用 Osx 基因剔除细胞具有软骨细胞特有的圆形特征,且表达软骨细胞的特征性标志物.因此,Osx 可能具有抑制骨/软骨祖细胞向软骨细胞分化的功能.4Osx 和 Runx2 的关系Runx2 是具有异聚体的转录因子多瘤病毒增强结合因子 2/核结合因子(PEBP2/CBF) 的 a 亚单位.成骨细胞在体内和体外都可表达高水平的 Runx2,Runx2 失活突变也可以严重影响成骨细胞的分化.虽然 Osx 和 Runx2 基因剔除小鼠/胚胎的表型特征都是骨形成的缺失以及缺少分化的成骨细胞,但是二者的表型存在重要的不同之处.由于Runx2 在骨形成中有两个作用,首先,它在软骨内和膜性骨骼的间充质祖细胞向成骨细胞的分化中起重要作用,其次它可刺激肥大软骨细胞的分化,因此Runx2 基因剔除小鼠胚胎的表型是两种功能同时失活的结果.而在 Osx 基因剔除小鼠/胚胎中,骨形成的缺失似乎完全归因于成骨细胞分化能力的丧失.另外,在 Runx2 基因剔除小鼠软骨内骨骼成分的骨
