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1、更多资料请关注 http:/ 和 COX-2）其中 COX-2 是导致炎症的亚型选择性抑制 COX-2 可避免胃肠道的副作用第一节解热镇痛药临床作用：可以降低发热者的体温。仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好作用，对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。一般也不出现吗啡类药物所引起的耐受性和成瘾性。其中大多数药物还兼有抗炎作用。按化学结构不同，可以分为三类1.水杨酸类（阿司匹林、贝诺酯、赖氨匹林）2.乙酰苯胺类（对乙酰氨基酚）3.吡唑酮类（安乃近）一、水杨酸类（一）阿司匹林（又名乙酰水杨酸）考点：1.结构及性质：（1）分子中含有羧基而呈弱酸性，在氢氧化钠 NaOH 或碳酸
2、钠 Na2CO3溶液中溶解。（2）分子中具有酯键可水解，遇湿气即缓慢水解产生水杨酸，水杨酸由于含有酚羟基，在空气中久置，易被氧化成一系列醌型有色物质，使阿司匹林变色。考点 2.机制：环氧化酶（COX）的不可逆抑制剂，阻断前列腺素致热、致炎物质的合成，可解热、镇痛、抗炎。3.其它用途：可减少血小板血栓素 A2 的生成，起到抑制血小板凝聚和防止血栓形成的作用。近来发现，还具有预防结肠癌的作用。4.毒性及副作用：（水杨酸类共性）长期大量用药易出现胃肠道出血或溃疡、可逆性耳聋、过敏和肝、肾功能损害。（二）贝诺酯更多资料请关注 http:/ COX，减少前列腺素的合成，具有解热、镇痛、抗炎作用。小结：水
3、杨酸类解热镇痛药的构效关系1.水杨酸中的羧酸是产生抗炎活性的必要结构。酸性降低，保留镇痛作用，抗炎作用基本消失。2.改变苯环上的羧基和羟基的邻位关系，可使活性消失。3.分子中游离羧基的存在是引起胃黏膜刺激的主要原因，将阿司匹林制成盐或酯，可减小副作用。4.水杨酸苯环的 5 位引入芳环（酯的对位），可使其抗炎活性增加。二、苯胺类对乙酰氨基酚更多资料请关注 http:/ 3、代谢产物及毒性（复习）（第 27 章祛痰药 N-乙酰半胱氨酸）代谢产物为对肝有毒害的产物乙酰亚胺醌，导致肝坏死。过量服用时，可用 N-乙酰半胱氨酸解毒。4.药物相互作用：与抗凝血药同用时，可增强抗凝血作用，应调整抗凝血药的剂量
4、。长期大量与阿司匹林或其他非甾体抗炎药同用时，会显著增加肾毒性。5.用途：解热镇痛，无抗炎作用。三、吡唑酮类安乃近考点：1.是吡唑酮结构2.为氨基比林和亚硫酸钠结合的化合物，易溶于水，可做注射剂。3.使用特点：注射给药可迅速见效。4.副作用及毒性：不良反应严重，包括引起白细胞、粒细胞减少、血小板减少性紫癜，再生障碍性贫血。目前在美国等国家已经被完全禁止使用。5.可用于高热时的解热。第二节非甾体抗炎药更多资料请关注 http:/ COX-2，可减少胃肠道不良反应。临床用途：抗炎、治疗胶原组织疾病，如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿性脊柱炎等疾病。故对代表药不再一一列临床用途13 个代表药按结构
5、类型及作用机制分四类：一、芳基乙酸类二、芳基丙酸类三、1,2-苯并噻嗪类四、选择性 COX-2 抑制剂一、芳基乙酸（一）吲哚美辛考点：1.结构与性质：属于芳基乙酸类（2 个 C），显酸性。含吲哚环，对光敏感。是酰胺结构，强酸或强碱条件下水解。2.代谢：为去甲基衍生物，并可发生水解反应，代谢为去氯苯甲酰衍生物，代谢产物均无活性。3.作用特点：对缓解炎症疼痛作用明显，是最强的 COX 抑制剂之一。4.毒性大，如消化系统和神经系统的反应，孕妇、哺乳妇女、儿童禁用。（二）双氯芬酸钠考点：1.结构为芳基乙酸，有刺鼻感和引湿感。2.作用机制：除了能抑制 COX，减少前列腺素合成，还能抑制脂氧合酶，减少白三
6、烯生成，这种双重的抑制作用，能够避免由于单纯抑制 COX 而导致脂氧合酶活性突增而引起的不良反应。3.抗炎、解热和镇痛作用很强，不良反应少。（三）舒林酸更多资料请关注 http:/ 6-甲氧基-2-萘乙酸。2.选择性作用于 COX-2 酶，不良反应较小，副作用小。3.药物相互作用：与乙酰脲（说明：讲义（指教材内容）有误，漏了“脲”字）类抗惊厥药及磺脲类降血糖药同用时，应减少用药剂量。（五）芬布芬考点：1.结构与性质：具酮酸型结构，在热碱溶液中易溶。2.是前药，代谢成联苯乙酸发挥活性，可避免直接服用联苯乙酸对胃肠道的刺激作用，胃肠道反应较小。3.用于关节炎，也可用于牙痛、手术后疼痛和外伤疼痛。小
7、结：芳基乙酸类理化性质、代谢特点和毒性1.代谢特点：吲哚美辛和双氯芬酸钠代谢产物活性降低或消失；舒林酸、萘丁美酮和芬布芬均为前药，在体内代谢生成活性药物而发挥作用。2.大都具有酸性，对胃肠道有一定的刺激性，但制成前药后，可减少此副作用。更多资料请关注 http:/ 个 C），对位异丁基，可溶于氢氧化钠或碳酸钠的水溶液。2.1 个手性碳，临床使用消旋体，S（+）型活性强，体内代谢 R 型体内可转化成 S 型。3.药物相互作用：饮酒或与其他非甾体抗炎药同用时会增加胃肠道副作用。（对乙酰氨基酚同用可增加对肾脏的毒副作用。与阿司匹林同时使用时，不良反应发生率增高。与肝素、双香豆素等抗凝药同用时有增加出
8、血的危险。与呋塞米同用时，后者的排钠和降压能力减弱。与维拉帕米和硝苯地平同用时，本品的血药浓度增高。）（二）萘普生考点：1.结构为芳基丙酸，含萘环，遇光变色需避光保存。2.6-甲氧基的位置非常重要，若将此取代基移至其他位置，则抗炎活性减弱。3.临床使用 S-构型右旋光学活性异构体。4.与血浆蛋白有较高的结合能力，半衰期较长。小结一：芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系（重点的见黄色字体）1.分子内有一平面结构芳环或芳杂环。2.羧基与芳环之间有一个或一个以上的碳原子。在羧基的 位有一个甲基（见布洛芬 2 位），以限更多资料请关注 http:/ 位（见布洛芬 2 位）碳原子为手性碳原子，同一化合物的对
9、映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常 S 异构体的活性高于 R 异构体。小结三：芳基丙酸类非甾体抗炎药的代谢特点在体内手性异构体间会发生转化，通常是无效的 R 异构体转化为有效的 S 异构体。其中，以布洛芬最为显著，发生构型逆转，转变为 S-（+）-布洛芬。三、1,2-苯并噻嗪类（词干昔康，又称昔康类）（一）吡罗昔康考点：1.结构是 1，2-苯并噻嗪，含磺酰胺，3 位有吡啶基2.结构中含有酸性烯醇羟基（3,4 位），虽无羧酸基团，但具有酸性。3.作用机制：环氧酶抑制剂，半衰期长 50h。4.代谢：所有代谢物均无活性。（生成吡啶羟基化衍生物和葡糖醛酸结合物，有小部分为
10、苯环上的羟基化，还有水解、脱羧等产物。）（二）美洛昔康考点：1.结构类似吡罗昔康，1,2-苯并噻嗪，含磺酰胺，3 位吡啶环换成甲基噻唑。更多资料请关注 http:/ COX-2 酶，而具有较强的抗炎活性和较少的胃肠道不良反应。（三）氯诺昔康（新）考点：1.结构类似吡罗昔康，是氯代噻吩代替苯环（即噻吩并噻嗪）2.作用机制包括除抑制 COX，还激活阿片神经肽系统，发挥中枢型镇痛作用。小结：1,2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药的构效关系1.4-羟基-1，2-苯基噻嗪酰胺的通用结构如下所示：2.当 R1 为甲基时（所有昔康类代表药），具有光学活性。3.氨甲酰取代基 R 一般为芳环或芳杂环取代。当取代基 R
11、为芳杂环时，抗炎活性增加。4.为酸性化合物，酸性增强可以稳定整个分子结构。5.一级氨甲酰活性要明显高于二级氨甲酰，因为 N-H 键能够使共振结构式趋于稳定。四、选择性 COX-2 抑制剂环氧酶两个亚型 COX-1 和 COX-2），COX-2 是导致炎症的亚型，选择性抑制 COX-2 可避免胃肠道的副作用。考点：近年临床发现选择性 COX-2 抑制剂引起患者增加严重心血管血栓事件风险。其原因是由于选择性 COX-2 抑制剂可抑制血管内皮的前列腺素生成，使血管内的前列腺素和血小板中的血栓素动态平衡失调，导致血栓素升高，促进血栓形成。药品管理部门均要求对这类药物的标签增加警示性标注。（一）塞来昔布
12、考点：1.结构含苯磺酰胺，吡唑。更多资料请关注 http:/ 4-甲基的羟基化，之后可进一步氧化成羧酸。3.毒性：不良反应有磺胺过敏反应、消化道反应、神经系统反应以及心血管系统反应等。塞来昔布考点：4.药物相互作用：主要通过细胞色素 P450CYP2C9 代谢，故 CYP2C9 抑制剂氟康唑能够抑制其代谢而使其血药浓度增高，抗酸剂能够降低本品的吸收。5.特殊用途：除治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛，也可用于减少家族性腺瘤性息肉患者结直肠息肉数目的辅助治疗。（二）帕瑞昔布（新）考点：1.结构含苯磺酰胺，异噁唑。2.全球第一种注射用选择性 COX-2 抑制剂。3.是伐地昔布的前体药物，注射后经肝酶水解，迅速转化为有药理学活性的伐地昔布。4.半衰期短，适用于手术后疼痛的短期治疗。五、新结构类型的非甾体抗炎药尼美舒利（新）更多资料请关注 http:/
