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1、乳腺癌长期内分泌治疗的不良反应及应对方法 作者：军事医学科学院附属医院乳腺肿瘤科 王涛 江泽飞，军事医学科学院生物工程研究所医学分子生物学实验室 叶棋浓；来源： 药物不良反应杂志内分泌治疗是乳腺癌治疗的重要手段。凡是激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，术后通常都进行辅助内分泌治疗。目前循证医学证据支持乳腺癌术后内分泌治疗的时限是 510 年。内分泌治疗的长期性提示关注其不良反应的重要性。积极采取防治措施，减少或避免由于不良反应导致的提早停药，才能保证内分泌治疗的疗效。激素受体阳性乳腺癌患者术后内分泌治疗的长期性选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬（tamoxif
2、en，TAM）是绝经前乳腺癌患者术后内分泌治疗的标准药物。1998 年早期乳腺癌研究人员协作组（Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group，EBCTCG）对包括 37000 例患者的 55 个临床随机试验进行汇总分析，结果显示 TAM 治疗可以使激素受体阳性乳腺癌患者术后 5 年复发率减少 47%、病死率减少 26%，且疗效不依赖于年龄、月经状态、淋巴结是否有转移及既往是否曾接受化疗。2011 年 EBCTCG 发表了有关 TAM 疗效的研究，证实 TAM 治疗 5 年能够明显改善患者的无复发生存与总生存时间。一项针对乳腺癌术后辅助内分泌
3、治疗的研究，比较了 TAM 治疗 10 年与 5 年的疗效，共 6846 例患者入组，结果显示应用 TAM 治疗 10 年能够给患者带来在诊断后第 2个 10 年的获益。提示对于部分乳癌患者，可以给予 10 年 TAM 治疗。乳腺癌的内分泌治疗领域，还有一类重要的药物是芳香化酶抑制剂。目前第三代芳香化酶抑制剂的代表药物是阿那曲唑、来曲唑与依西美坦。对于绝经后的乳腺癌患者，体内雌激素主要由脂肪组织、肾上腺等分泌的雄激素在芳香化酶的作用下转变而来，而芳香化酶抑制剂可阻断雄激素向雌激素的转变。国际上已进行数项入组患者近万例的大规模临床研究，如 ATAC（Arimidex，Tamoxifen，Alon
4、e or in Combination trial，ATAC）、BIG1-98（Letrozole Monotherapy vs. Tamoxifen Monotherapy or vs. Letrozole in Sequence with Tamoxifen for Postmenopausal Women with Endocrine-Responsive Early Breast Cancer）、IES031（The Intergroup Exemestane Study）及 MA-17（A randomized trial of letrozole in postmenopausal
5、 women after five years of tamoxifen therapy for early stage breast cancer）研究等，这些研究针对绝经后乳腺癌患者，比较了芳香化酶抑制剂与 TAM 的疗效。几项研究结果均显示，芳香化酶抑制剂疗效优于 TAM，标准治疗时间是 5 年。 MA-17 研究还发现，如果乳腺癌术后经 TAM 治疗 5 年后绝经的患者再继续应用芳香化酶抑制剂来曲唑治疗 5 年，与仅用 TAM 治疗 5 年的患者相比，乳腺癌复发风险进一步降低。根据美国国立综合癌症网络（NCCN）、圣加仑（St Gallen）共识与中国抗癌协会制定的乳腺癌诊治指南，激素
6、受体阳性乳腺癌患者，术后辅助内分泌治疗方案为应用 TAM 治疗 5 或 10 年，应用芳香化酶抑制剂治疗 5 年，或应用 TAM 治疗后5 年序贯芳香化酶抑制剂治疗 5 年。即治疗时限至少 5 年，最长 10 年。长期内分泌治疗的不良反应相关依从性研究显示，长期内分泌治疗的依从情况不容乐观。一项针对 2300余例患者服用 TAM 依从性的研究发现，用药第 1 年依从性是 83%，第 4 年下降至50%。另一项针对 1200 余例患者服用芳香化酶抑制剂依从性的研究也显示，患者依从性逐年下降。导致患者不依从的原因主要来自药物不良反应。选择性雌激素受体调节剂与芳香化酶抑制剂作用机制不同，不良反应表现
7、有所不同。不良反应主要发生在骨、关节肌肉、妇科与心血管系统等方面。骨不良反应由于雌激素水平降低与骨折风险增高显著相关，正常绝经后女性自然骨折发生风险是男性的 2 倍。乳腺癌患者在治疗过程中存在许多导致骨丢失的危险因素，包括绝经后状态、芳香化酶抑制剂治疗、化疗、卵巢切除或应用药物抑制卵巢功能人工诱导至绝经后状态等。与无肿瘤女性相比，乳腺癌生存者骨折风险增加31%。 TAM 具有类雌激素样作用，所以对骨骼具有保护作用，而阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等第三代芳香化酶抑制剂则可导致骨丢失、骨质疏松以及骨折发生率升高。如何减少骨丢失，是目前非常受重视的研究领域。降低骨质疏松、骨丢失，接受第三代化酶抑制剂治
8、疗的乳腺癌患者应常规摄入钙剂与维生素 D，增加体育锻炼，预防跌倒，减少烟草、咖啡因摄入，以预防或减缓骨质疏松与骨的发生；并且应定期接受骨密度检测。对于出现严重骨质疏松的乳腺癌患者，由于雌激素是禁忌，目前常用的药物是双膦酸盐。多项随机、多中心、大型临床研究 Z-FAST（Zometa Femara Adjuvant Synergy Trial）与 ZO-FAST 系列研究探讨了长期使用芳香化酶抑制剂患者同时应用双膦酸盐制剂唑来膦酸对骨密度的影响。结果显示应用唑来膦酸组患者骨密度明显高于不用唑来膦酸组，且骨折发生率低。最近几年，针对新的骨代谢通路研发出新的药物地诺单抗（denosumab），该药是
9、核因子 kB 受体活化因子配体（receptor activator for nuclear factor-kB ligand，RANKL）抑制剂，能够抑制破骨细胞活性。与安慰剂比较，地诺单抗能够明显改善乳腺癌患者骨密度。美国临床肿瘤学会乳腺癌患者骨健康评估及治疗指南中指出，乳腺癌患者骨质疏松高危因素包括：（1 ）大于 65 岁的女性；（2） 6064 岁女性，有家族史，体重70kg，既往有非外伤性骨折史或其他危险因素；（3）接受芳香化酶抑制剂治疗的绝经后女性；（4 ）接受治疗如化疗导致过早绝经的女性。对于高危患者建议行髋与/或脊柱双能 X 线骨密度仪扫描，筛查骨密度。2011 年中国抗癌协会
10、乳腺癌诊治指南与规范中也推荐使用芳香化酶抑制剂的患者每 6 个月进行 1 次骨密度检测，如果 T 评分-2.5 分，推荐使用双磷酸盐类药物；如果 T 评分为-1.0-2.5 分，则可考虑使用双膦酸盐类药物；如果 T 评分-1.0 分，不推荐使用双膦酸盐类药物。T 评分 -1.0 分时常规予以维生素 D 与钙剂治疗。 关节肌肉症状健康女性随着年龄增长，关节、肌肉与骨骼疼痛发生率逐渐增高，在更年期达到峰值，说明骨关节、肌肉症状与雌激素水平下降有关。芳香化酶抑制剂治疗组患者关节疼痛发生率明显高于 TAM 组。有报道在使用芳香化酶抑制剂治疗的乳腺癌患者中，骨、关节与肌肉疼痛发生率最高可达到 60%，停
11、药的比例可达到 20%。也有部分患者随着用药时间延长，疼痛症状减轻。因此，在芳香化酶抑制剂治疗开始前与治疗中，应评估患者的骨与关节肌肉症状，排除骨转移、骨关节炎及风湿性关节炎等引起的疼痛。对于芳香化酶抑制剂引起的疼痛，轻者可补充维生素 D 与钙剂，并进行适当体育锻炼；疼痛明显者可服用非甾体类抗炎药。也可以考虑给予患者 34 周药物假期（即停用药物一段时间）。此外，由于 3 个常用的芳香化酶抑制剂作用机制不完全相同，也可以考虑换用其他作用机制的内分泌药物。妇科不良反应由于 TAM 具有类雌激素样作用，所以长期服用可能会导致潮热、阴道出血、子宫内膜增厚、子宫肌瘤、卵巢囊肿等不良反应。严重不良反应是
12、可能出现子宫内膜癌，但发生率较低，约 0.3%左右。因此，长期应用 TAM 的无月经患者，应定期超声检查子宫内膜厚度，必要时对增厚子宫内膜进行处理。芳香化酶抑制剂与TAM 相反，上述妇科问题发生率较低，通常伴随的是阴道干燥、性欲减低。一项针对 3565 岁行 TAM 治疗乳腺癌患者的问卷调査显示，患者治疗出现不依从的主要原因是药物不良反应，如潮热、盗汗等。对此建议针灸治疗或调整生活方式。如果症状严重，可采用药物治疗，给予选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂，如文拉法辛，减轻潮热症状。也可选择植物类药物，如黑升麻异丙醇萃取物，通过调节神经递质起到减轻绝经期症状的作用。心血管系统不良反应乳腺癌患者的死亡
13、原因可能是癌症复发，也可能是心血管疾病。胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低都是发生心血管疾病的危险因素。研究显示，TAM 能够降低低密度脂蛋白与总胆固醇水平，但增加中风与静脉血栓的风险。目前芳香化酶抑制剂对乳癌患者血脂水平影响的研究结果存在争议。ATAC研究结果显示，阿那曲唑组与 TAM 组患者心肌梗死发生率差异无统计学意义，但阿那曲唑组脑血管意外事件发生率低于 TAM 组。BIG 1-98 研究中，来曲唑组患者高胆固醇血症发生率是 TAM 组的 2 倍，血栓发生率低于 TAM 组，2 组患者心脏事件发生率差异无统计学意义。有关芳香化酶抑制剂对心血管系统与脂类代谢的影响还需要进一步研究。治疗主要是检测患者的血压、血脂等指标，出现异常时及时与心血管专业医生沟通，处理相关症状。结语由于乳腺癌患者术后需要长期进行内分泌治疗，所以对于其引起的不良反应应给予足够的重视。医生应告知患者可能的不良反应，患者也应在出院后的治疗中密切观察不良反应，及时与医生沟通，不要由于沟通不畅影响用药依从性，导致肿瘤复发。只有充分重视长期内分泌治疗的不良反应，并进行科学管理，才能使得乳癌患者获得更长更好的生活。
