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1、左 旋 氧 氟 沙 星 不 对 称 合 成 新 方 法 研 究杨 玉 社 嵇 汝 运 胡 增 建 陈 凯 先(中国科学院上海药物研究所 , 上海 200031)摘 要 以 ( S ) 2乳酸乙酯为手性起始原料 ,经 10 步 反 应 合 成 了 抗 菌 药 物 左 旋 氧 氟 沙 星 。 该 方 法 起 始原料丰富易得 ,反应条件温和 ,收率好 ,产物光学纯度高 。关键词 抗菌药物 ; 左旋氧氟沙星 ; 喹诺酮 ; 不对称合成左旋氧氟沙星 1 ,2 levoflo xacin , D R 23355 ,( S ) 2( - ) 2OL FX 是第 3 代氟 喹 诺 酮 抗 菌 药 物 中 最
2、优 秀 的 品 种 之 一 ,其 优 越 的 综 合 抗 菌 性 能 受到广泛好评 。 文 献 报 道 3 ,4 了 很 多 左 旋 氧 氟沙星的合成方法 ,但这些方法存在收率低 ,或光 学 纯 度 低 ,或 起 始 原 料 不 易 获 得 等 缺 点 而 难 于大量制备 。 本文报道一种简便合成左旋氧氟沙星的方法 ,此方法起始原料丰富易得 ,反应条件 温和 ,收率好 ,产物光学纯度高 。以天然存在的 便 宜 的 ( S ) 2乳 酸 乙 酯 ( S ) 21为 手性 起 始 原 料 , ( S ) 21 用 二 氢 吡 喃 ( D HP) 保 护 仲羟 基 得 ( S ) 22 , ( S
3、) 22 用 四 氢 铝 锂 还 原 得手 性切 块 ( S ) 23 。 ( S ) 23 与 三 氟 硝 基 苯 在 相 转移 催化 条 件 下 缩 合 得 ( S ) 24 , ( S ) 24 脱 除 保 护 基得( S ) 25 。 ( S) 25 仲醇 构 型 与 所 要 求 的 相 反 ,在偶氮二甲酸二乙酯 / 三苯基磷条件下 使 ( S) 25仲 醇构型反 转 得 ( R ) 26 , ( R ) 26 碱 性 水 解 即 可 获 得关键中间体 ( R ) 25 。 然 而 ( R ) 26 碱 性 水 解产 物 很 复 杂 ,可 能 是 硝 基 对 位 氟 原 子 引 起 了
4、 副反 应 。 所 以 将 ( R ) 26 还 原 为 ( R ) 27 , ( R ) 27 碱 性 水解顺利得到 ( R ) 28 。 由 ( R ) 28 即 可 按 文 献方法合成左旋氧氟沙星 。 我们对文献方法进行 了 改进 ,使 从 ( R ) 29 到 ( S ) 212 不 经 分 离 , 一 锅 反应到底 ,简化操作 ,提高收率 。 目标产物经旋光 ,熔点 ,氟元素分析 ,质谱 ,核磁共振确证为左旋氧氟沙星 。 合成路线见图 1 。实 验 部 分熔 点在 电 热 熔 点 仪 或 石 蜡 管 熔 点 仪 上 测定 ,温度均未校正 。 核 磁 共 振 谱 用 Bruker AM
5、2400 测定 ,质 谱 用 MA T295 型 质 谱 仪 测 定 ,元 素 分析和比旋光度由中国科学院上海有机化学研究所分析室完成 。 柱色谱分离用青岛海洋化工厂的 200 300 目 硅 胶 。 ( S ) 23 按 文 献 5 方 法 由 ( S ) 2乳酸乙酯十分方便地制得 。( S ) 23 , 42二 氟 2222 2( 22四 氢 吡 喃 基 ) 丙 氧1基 硝基苯 5 ( S) 24三 氟硝 基 苯 1177 g ( 10100 mmol) 溶 解 在 甲苯 6 ml 中 ,搅拌下缓慢滴 加 到 冰 水 冷 却 的 含 KO H 1184 g , 碳 酸 钾 1148 g ,
6、 ( S ) 23 1176 g (11100 mmol) , 四丁基 溴 化 铵 01066 g 及 甲 苯40 ml 的 混 合 物 中 。 加 完 三 氟 硝 基 苯 后 , 去 掉冰浴 ,室温搅拌反应约 3 h 。 TL C 检测反应终点( 乙酸乙酯 石油醚 1 5) 。 加水 20 ml , 水相用 甲 苯萃取 ( 2 30 ml) , 合 并 甲 苯 溶 液 , 无 水 硫 酸 镁干燥 。 减 压 蒸 去 溶 剂 ,残 留 物 柱 色 谱 分 离 (乙酸 乙 酯 石 油 醚 1 5) 。 得 油 状 物 2150 g ,收 率 78186 % 。 20 = - 9142( c 11
7、1 ,DCHCl3) 。 22 = - 1319( c 112 , CHCl ) 6 。D 31 HN M R ( CDCl3 ) : 1125 1130 ( 3 H ,2 d ,J =收 稿 日 期 1997210206本 文 为 国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 , No . 29672037 Hz , CH3 ) , 1144 1 180 ( 6 H , m ,6药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 1998 ,33 (11) 828 831 829 2CH2 CH2 CH22) , 3145 3185 ( 2 H , 2 m , CHCH3) , 4175
8、 ( 1 H , t r , O2 CH) , 6195 ( 1 H , m , Ar H) , 7165 (1 H ,m ,Ar H) 。OCH2 ) , 4112 4135 ( 3 H , m , CH2 OAr ,Fig 1 Synt hetic ro ute of levoflo xacin .2 ( S ) 23 , 42二 氟 222( 22羟 基 丙 氧 基 ) 硝 基 苯 5( S) 25( S) 24 2195 g ( 9130 mmol) 和 P P TS ( 吡 啶 对甲苯磺酸盐 ) 0126 g 溶于无水乙醇 50 ml 中 , 在 55 反应 3 h , 减压下蒸去乙
9、醇 ,残留物直接 柱 色谱分离 (乙酸乙酯 石油醚 1 5) 得 油 状 物基苯 7 ( R) 26( S ) 25 0154 g ( 2132 mmol ) 和 三 苯 基 磷0163 g ( 2140 mmol) 溶 解 在 四 氢 呋 喃 6 ml 中 , 在 冰 冷 下 滴 加 到 含 有 苯 甲 酸 0128 g ( 2129 mmol ) 和 偶 氮 二 甲 酸 二 乙 酯 ( DAD ) 0142 g(2140 mmol) 的 混 合 溶 液 中 。 室 温 搅 拌 过 夜 ,减 压 蒸 去 四 氢 呋 喃 ,残 留 物 直 接 进 行 柱 色 谱 分 离 ( 乙 酸 乙 酯 石
10、 油 醚 1 5 ) 。 得 油 状 物 01722110 g ,收 率 96185 % 。 22 = - 1167( c 111 ,DCHCl3) 。 22 = - 319( c 213 , CHCl ) 6 。D 3221 HN M R ( CDCl3 ) : 1125 ( 3 H , d , CH3 ) , 2192( 1 H , br , s , HO ) , 4105 4 120 ( 2 H , 2 m , CH2 OAr) , 4138 ( 1 H , m , CHCH3 ) , 7100 ( 1 H ,m ,Ar H) , 7170 (1 H ,m ,Ar H) 。3 ( R)
11、23 , 42二氟 222( 苯 基 羰 基 氧 ) 丙 氧 基 硝g , 收 率 92118 % 。 D = - 11161( c 113 ,CHCl3 ) 。 1 HN M R ( CDCl3 ) : 1149 ( 3 H , d ,J = 6Hz ,CH3 ) , 4145 ( 2 H , m , CH2 OAr ) , 5150 ( 1 H , m ,CHCH3 ) , 6198 (1 H ,m ,p2Ph1 H) , 7140 (2 H ,m ,o2Ph2 H) , 7155 (1 H ,m ,Ar H) , 7165 ( 1 H , m ,药学学报 Acta Pharmaceuti
12、ca Sinica 1998 ,33 (11) 828 831830 Ar H) , 8100 ( 2 H , m , m2Ph2 H) 。 元 素 分 析 C16H13 NO5 F2 , 计 算 值 % : C 56198 , H 3188 , N4115 ; 测定值 % : C 57143 , H 3191 , N 4102 。4 ( R) 23 , 42二氟 222( 苯 基 羰 基 氧 ) 丙 氧 基 苯 胺 ( R) 27( R) 26 2100 g ( 5193 mmol) 溶 解 在 无 水 乙 醇 5 0 ml 中 ,加 入 10 %的 钯 / 碳 催 化 剂 0153 g ,
13、常温下催化反应 2 h ,滤 去 催 化 剂 ,减 压 蒸 去 乙 醇 ,残 留 物 柱 色 谱 分 离 ( 乙 酸 乙 酯 石 油 醚拌 2 0 min 后 ,将 ( R ) 29 3172 g ( 9197 mmol) 溶解 于无水 四 氢 呋 喃 15 ml , 滴 加 到 上 述 混 合 物 中 ,室温搅拌过夜 。 减压蒸去四氢呋喃 ,粘稠油 状物 用 乙 醚 石 油 醚 ( 1 4) 重 结 晶 ,滤 去 固 体 , 滤液浓缩至干 ,得产物 314 g 。 该产物不需进一 步纯化 ,直接用于下一步反应 。8 ( S ) 2乙 基 29 , 102二 氟 22 , 32二 氢 232甲
14、 基 272氧化 272氢吡啶并 1 , 2 , 3 2de1 , 4酸酯 ( S) 211苯 并 嗪 262羧( S) 210 3140 g (9157 mmol) 和 聚 磷 酸 乙 酯12177 g 混合物在 140 145 减压反应 2 h 。 冷 却后 倒 入 冰 水 中 , 混 合 物 用 氯 仿 萃 取 ( 4 40 ml) , 合并氯 仿 溶 液 。 氯 仿 溶 液 依 次 用 50 %的 碳 酸氢钠 溶 液 20 ml 、 水 各 洗 1 次 。 硫 酸 镁 干 燥 ,减 压 蒸 去 氯 仿 得 到 灰 白 色 固 体 2140 g 。 该 固体不需纯化直接用于下一步反应 。
15、9 ( S ) 29 , 102二 氟 22 , 32二 氢 232甲 基 272氧 化 2721 5) 。 得 产 物 1151 g ,收 率 82187 % 。 22 =D- 20103( c 1117 , 乙 醇 ) 。 1 HN M R ( CDCl3 ) :1145 ( 3 H , d ,J = 7 Hz , CH3 ) , 4100 ( 2 H , br , s , N H2 ) , 4130 ( 2 H , m , CH2 OAr ) , 5150 ( 1 H , m , CHCH3) , 6135 ( 1 H , m ,p2Ph1 H) , 6165 ( 1 H , m , Ar H) , 7140 ( 2 H , m , o2Ph2 H ) , 7155 ( 1 H , m ,Ar H) , 8105 ( 2 H , m , m2Ph2 H ) 。 元 素 分 析C16 H15 NO3 F2 ,计 算 值 % : C 62154 , H 4192 , N4156 ;测定值 % : C 62165 , H 4198 , N 4160 。5 ( R) 23 ,42二 氟 222( 22羟 基 丙 氧 基 ) 苯 胺 ( R) 28( R ) 27 0131 g ( 1101 mmol) 溶 解 在 甲 醇 5 ml 中 ,于常温搅 拌 下 滴
