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1、细胞的能量代谢途径对于细胞癌变的影响概述1.Warburg effect德国生理学家Otto.Warburg (O.H.Warburg,18831970)发现，癌细胞在有氧条件下通过糖酵解代谢葡萄糖。后来经过对白血病细胞等癌细胞的观察，他得出结论，认为改变葡萄糖的代谢途径的改变可能会导致癌症并提出，有氧酵解是由于呼吸途径（线粒体呼吸）受损所引起的。1后来，人们把他的这个猜想总结为Warburg假说，他认为癌症的产生是由于细胞糖无氧酵解增强加上氧消耗量降低造成的。后来，Warburg使用正电子发射断层扫描验证了葡萄糖的代谢途径，为他的假说提供了佐证。由于癌细胞生长速度很快，对氧的消耗量很高，于是
2、癌细胞经常处于低氧的条件下生长。从观察上来看，癌细胞在低氧条件下会关闭线粒体的有氧代谢途径，靠糖酵解来供能。由于低氧条件下，糖酵解的产能效率比氧化磷酸化更高，使得癌细胞获得竞争优势。而Warburg effect认为，首先是细胞代谢途径的异常从而导致了细胞的癌变。这个发现使得他获得了1931 年的诺贝尔奖，但是人们还是争论Warburg effect到底是细胞癌变的因还是果。同时，对于其他物质和信号分子在能量代谢中的研究也在进行着。2.Benjamin F. Cravatt等人2-3 连续两年对单酰甘油脂肪酶（monoacylglycerol lipase， MAGL）的研究显示，脂肪代谢在癌
3、细胞的发展过程中也有重要的作用。脂肪酸在人体内有许多重要的作用，比如能量贮存以及信号分子等等。而游离脂肪酸水平只脂质代谢的一个指标，能参与脂质代谢的网络中。在正常的细胞里，游离脂肪酸水平是由脂肪酸合酶（FAS）控制的，并且，脂肪酸合酶生成的脂质还参与了神经酰胺和磷脂的形成。在癌细胞里，有一些补充的机制，通过脂质分解途径来分解贮存的脂肪，来维持它的新陈代谢或者是信号转导。这使得癌细胞的FFA水平通常都较高，并通过FAS驱动着肿瘤的脂肪形成，上调了癌细胞的存活和增殖。脂肪形成的升高是新陈代谢异常调节、癌细胞具有病理性的早期标志。对癌细胞用FAS抑制剂处理之后，可以减少细胞的增殖，但是并没有发现癌细
4、胞的游离脂肪酸水平有明显的下降，显示了癌细胞里有替代途径生成FFA。研究团队发现，MAGL能够调节恶性肿瘤的游离脂肪酸水平。在正常的细胞中，MAGL控制的是单酰甘油（MAG）的水平，但是在癌细胞中MAGL控制的是游离脂肪酸（FFA）的水平。在癌细胞中，MAGL通过水解单酰甘油，控制游离的脂肪酸FFA水平，并且使FFA有明显的提高。这个特殊的MAGL-FFA途径能够参与不同的脂质调节网络，增加了促癌信号的传导，还能调节肿瘤的转移，存活和增殖。肿瘤细胞因此能保持高水平的脂质形成和分解，完成它的“恶性”行为。并且，在各种不同组织来源的癌细胞中都发现了MAGL的高度表达，显示MAGL对FFA的调节在癌
5、细胞里较为广泛，这使得MAGL-FFA途径可能可以成为诊断许多肿瘤发生的一个特征。研究团队的实验结论显示，破坏MAGL的表达和活动，能够损坏癌症的病理性；而MAGL的过表达可以上调了游离脂肪酸和恶性癌细胞的水平。而MAGL被破坏的癌细胞，可以通过新陈代谢挽救、修复它损坏的病理性。在肿瘤细胞中对MAGL的阻断可以损害MAGL的转移和增殖，内源FFA的补充可以修复这种现象。同时，补充外源的脂肪酸，比如高脂饮食也可以修复MAGL-FFA途径，有利于依赖MAGL的恶性肿瘤的生长。另外，研究团队还发现，恶性和良性肿瘤有着相似水平的FAS，显示了脂质生成如果没有相对应的脂肪分解来进行消耗，可能不足以产生高
6、水平的恶性肿瘤。这说明癌细胞中升高的脂质生成和脂质的水解是偶联的，它们产生了脂肪酸网络来支持肿瘤的恶性。单酰甘油脂肪酶（MAGL）在恶性肿瘤细胞中高度表达，并且观察发现在各种组织来源的恶性肿瘤细胞里面都有被上调。参与了脂肪酸网络调节致癌信号，与癌细胞的转移、侵入、生存和增长有关。高脂的饮食会有利于依赖MAGL的恶性肿瘤的生长，说明了外源的脂肪酸能够促使MAGL生存恶性肿瘤。比如，抑制脂肪合成酶FAS能够抑制肿瘤细胞的增殖。例如：磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸能调节细胞的生存和增殖；G蛋白偶联受体、溶血磷脂酸(LPA)能够促进癌细胞的侵染性；前列腺素可以促进肿瘤细胞的转移等。脂肪能够用多种机制来
7、影响肿瘤的形成。上述的例子说明了癌细胞有一些补充的机制，通过脂质分解途径来分解贮存的脂肪，来维持它的新陈代谢或者是信号转导。通过水解单酰甘油，控制游离的脂肪酸FFA水平。MAGL-FFA途径能够参与不同的脂质调解网络，来加强原癌基因的信号分子和调节肿瘤的转移，存活和增殖。肿瘤细胞因此能保持高水平的脂质形成和分解，完成它的“恶性”行为结果：对人类癌细胞的水解酶的蛋白质组学分析。MAGL调节恶性癌细胞的游离的脂肪酸水平。破坏MAGL的表达和活动能够损坏癌症的病理性。MAGL的过表达上调了游离脂肪酸和恶性癌细胞。MAGL被破坏的癌细胞，可以通过新陈代谢挽救、修复它损坏的病理性。MAGL调节了脂肪酸网
8、络增加了促癌信号的产生。讨论脂肪形成的升高是一个新陈代谢异常调节、癌细胞具有病理性的早期标志。FAS驱动着肿瘤的脂肪形成，上调了癌细胞的存活和增殖。FAS生成的脂质参与了神经酰胺和磷脂的形成，表明了癌细胞中需要脂质补充途径来释放贮存的脂肪酸满足新陈代谢和信号转导的需要。用FAS 抑制剂处理癌细胞之后，游离脂肪酸水平并没有下降。恶性和良性肿瘤有着相似水平的FAS，显示了脂质生成如果没有相对应的脂肪分解来进行消耗，可能不足以带来高水平的恶性肿瘤。MAGL能够提高FFA水平，显示了MAGL-FFA途径可能可以成为诊断许多肿瘤发生的一个特征。MAGL在正常细胞里面通常是控制MAG的水平，但在肿瘤细胞中
9、是控制FFA的水平。在肿瘤细胞中对MAGL的阻断可以损害MAGL的转移和增殖，内源FFA的补充可以修复这种现象。外源的脂肪酸，比如高脂饮食也可以修复MAGL-FFA途径。MAGL是恶性肿瘤关键的代谢因子，调节脂肪酸网络，流入大量促癌信号通路中。研究团队次年发现，MAGL通过影响大麻素，也能影响细胞的癌变性质。他们发现内源的大麻素对细胞的癌变有抑制作用，药理学抑制或者RNA干扰破坏 MAGL，会损害前列腺癌的侵染性，而利用脂肪酸或者大麻素受体-1 (CB1)拮抗剂同时或者单独处理细胞，发现都会加强前列腺癌的侵染性，损伤细胞的生长、癌变和转移，这支持了大麻素对细胞癌变抑制作用的说法。他们最后讨论得
10、出，提高内源大麻素能很好地损害癌细胞的活动，包括引起癌细胞的凋亡。他们以男性荷尔蒙依赖的和非依赖的前列腺癌细胞系作为对象进行具体研究，发现在男性荷尔蒙依赖的人类前列腺癌细胞系中MAGL被上调，同时影响了可以抑制肿瘤的内源大麻素和促进肿瘤的脂肪酸途径。对细胞进行MAGL过表达处理，发现MAGL会降低内源大麻素对癌症的抑制作用，以及提高脂肪酸途径对肿瘤转移、侵袭和生长的效应。MAGL活动被阻断后，前列腺癌细胞中的代谢发生变化，大麻素数量上升，癌细胞活动减弱，最终结果是阻断MAGL活动会损害癌细胞的侵袭性。他们对这个现象进行了解释，认为MAGL能把甘油单酯（monoglycerides ） ，包括内
11、源大麻素，2-arachidonoylglycerol (2-AG)等等转化为游离脂肪酸，通过限制内源大麻素对癌细胞生长的抑制作用来支持癌变，同时还上调了细胞的游离脂肪酸水平，这显示MAGL同时控制内源大麻素和脂肪酸途径来支持癌变。另外，在卵巢癌、乳腺癌和黑色素瘤中研究团队都发现MAGL通过影响内源大麻素的新陈代谢产生癌变，前列腺癌会表达明显水平的大麻素受体、内源大麻素以及与它们反应的酶如MAGL。更进一步的，在基因层面上的研究显示了MAGL是与上皮细胞向间充质细胞的转变以及有干细胞性质的癌细胞相关联的基因特征。显示了MAGL的基因是前列腺癌的一个原癌基因，能够同时控制内源大麻素和脂肪酸的途径
12、。同时还发现MAGL是许多基因表达的特征，比如上皮细胞向间充质细胞的转变 epithelial-to-mesenchymal transition (EMT)和癌症干细胞 cancer stem cells (CSCs)，MAGL 是EMT和CSC标记的基因信号的一部分。癌细胞中，有高水平的MAGL的话，也会有高度表达的EMT 和CSC标记。MAGL-内源大麻素/脂肪酸途径可能组成了关键的代谢网络来支持EMT和具有干细胞性质的癌细胞，在翻译阶段它就已经被高度表达，这也使得MAGL能够成为细胞癌变的基因特征，对于不同的癌症可以适用。而对于临床应用，除了直接的抑制效应，用大麻素治疗癌症会引起机体的
13、一些副作用，比如如恶心、呕吐、体重减轻、食欲降低和疼痛。如果再用MAGL抑制剂的话可以减少呕吐的发生和减少疼痛。但是MAGL抑制剂减少肿瘤生成的同时，还会引起一些副反应如疼痛和反胃。这使得利用MAGL途径来治疗癌症需要更加深入全面的研究，不能简单地抑制MAGL途径。大麻素会降低细胞的癌的恶性，MAGL影响它，从而致癌。癌细胞中升高的脂质生成和脂质的水解是偶联的，它们产生了脂肪酸网络来支持肿瘤的恶性。MAGL在扮演了一个重要的角色。它把甘油单酯（monoglycerides ）包括 内源大麻素、 2-arachidonoylglycerol (2-AG)转化为游离脂肪酸。论文比较了男性荷尔蒙依赖
14、的和非依赖的前列腺癌细胞系，药理或者RNA 干涉打断这个酶损害了前列腺癌的侵染性。这个结果和利用脂肪酸或者大麻素受体-1 (CB1)拮抗剂处理的结果部分相反，和同时使用这两者的处理结果完全相反。更进一步的研究显示了MAGL是与上皮细胞向间充质细胞的转变以及有干细胞性质的癌细胞相关联的基因特征。显示了MAGL是前列腺癌的一个原癌基因，能够同时控制内源大麻素和脂肪酸的途径。癌细胞在肿瘤发生过程中会有许多不同的病理学机制，包括出现有氧糖酵解、谷氨酰胺依赖的回补和最初的脂质合成，这些途径都与癌变有关。但是在恶性肿瘤里的代谢机制还是不太清楚。弄清楚这个代谢机制将有利于肿瘤的诊断和治疗。最近发现MAGL在
15、恶性肿瘤中会上调，与肿瘤的转移、侵袭等癌变活动有关。MAGL在内源大麻素的信号调节中有重要的作用。大麻素受体兴奋剂能损伤细胞的生长、癌变和转移，所以可能在一些特定的肿瘤类型中，MAGL能够通过限制内源大麻素对癌细胞生长的抑制作用来支持癌变。在卵巢癌、乳腺癌和黑色素瘤中我们发现MAGL通过影响内源大麻素的新陈代谢产生癌变，前列腺癌会表达明显水平的大麻素受体内源大麻素以及与它们反应的酶，包括MAGL。我们发现在男性荷尔蒙依赖的人类前列腺癌细胞系中MAGL被上调，同时影响了可以抑制肿瘤的内源大麻素和促进肿瘤的脂肪酸途径。我们还发现MAGL是许多基因表达的特征，比如上皮细胞向间充质细胞的转变 epit
16、helial-to-mesenchymal transition (EMT)和癌症干细胞 cancer stem cells (CSCs)结果MAGL活动在人类恶性前列腺细胞系中被上调。MAGL活动被阻断后，前列腺癌细胞中的代谢效应。阻断MAGL活动会损害癌细胞的侵袭性。MAGL是EMT和CSC标记的基因信号的一部分。讨论MAGL在神经系统中的作用研究非常广泛。此外，最近的研究指出了MAGL调节了致癌的脂肪酸产物。内源大麻素系统中的其他部分，包括CB1和FAAH 也与癌症有关系。基于活动的蛋白质分析（activity-based protein-profiling， ABPP）分析显示MAGL和FAAH在男性荷尔蒙依赖（PC3 DU145）和非依赖（LNCaP ）的前列腺癌中都有很高的表达。非依赖性的前列腺癌的生命威胁更大，所以我们着重研究了PC3和DU145中的 MAGL的效应。使用特定的抑制剂和shRNA探针，我们搞清楚了 MAGL同时控制内源大麻素和脂肪酸途径来支持癌变。高度表达的MAGL会降低内源大麻素对癌症的抑制作用，以及
