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1、1重症脓毒症患者细胞因子的监测及其预后的相关研究作者：曹一飞，吴允孚，钱毓峻【摘要 】 目的 评价重症脓毒症患者(severe sepsis) 重症脓毒症患者细胞因子动态表达与预后的相关性。方法 28 例重症脓毒症患者，住院期间测定 1、 3、7、10、13 天测定血浆肿瘤坏死因子-（ TNF-） 、白细胞介素6(IL-6) 、白细胞介素 8(IL-8)、白细胞介素10(IL-10) 。结果 28 例患者中，12 例存活，16 例死亡。所有的患者都表达为高的前炎因子和抗炎因子。在所有死亡的病例中，TNF-在第 13 天、第 17 天，IL-6 在第 3 天表达为较高的水平，而 IL-10 在
2、3 天、10 天、13 天初测到。结论 前炎因子对死亡患者的预见性、相关性不足，抗炎因子中 IL-10 在第 3 天、第 10 天的表达与预后呈负相关。在重症脓毒症患者中动态测定细胞因子的表达是一种早期的、连续的，可预见的方法。【关键词】 重症脓毒症；细胞因子；预后【Abstract】 Objective This study was performed to evaluate the impact of cytokine expression as markers of 2immune status for the final outcome of severe septic patient
3、s.Methods The study included 30 patients with severe sepsis due to community-acquired infections. Concentrations of tumor necrosis factor alpha (TNF-)， interleukin-6 (IL-6)，IL-8，IL-10 in serum were determined on admission and on days 3，10，13 ，and 17 during hospitalization.Results Of the 30 patients
4、enrolled，12 survived，while 16 died during their hospital stay. All patients had significant higher pro- and anti-inflammatory cytokine levels than healthy individuals. In nonsurvivors， higher levels in serum of TNF- on days 13 and 17；IL-6 levels on day 3；and IL-10 on days 3，10 ，and 13 were found. In
5、dependent risk factors of mortality were IL-10 levels on days 3 and 10. Several pro- and anti-inflammatory cytokines are oversynthesized during severe infections，especially in patients with a poor outcome.Conclusion Cytokine expression is an early and constant predictive marker for survival in sever
6、e sepsis，while serum IL-10 levels on days 3 and 10 have negative prognostic value for the final outcome.【Key words】 severe sepsis；cytokine；prognosis3自从脓毒症被描述到现在，由于其复杂的临床过程加大了治疗的难度其死亡率一直居高不下1 。虽然近年来对人体的病理生理有了突破性的认识，并采取了一些创新的治疗技术，但是重症脓毒症的死亡率依然保持在 40%2 ，在合并脏器衰竭和休克的患者，有些甚至已超过了 50%。免疫系统在脓毒症发病机理表现为关键的角色，近
7、年来的研究显示3 ，脓毒症表现为二个阶段，第一阶段主要为前炎因子的表达，如肿瘤坏死因-（TNF-） 、白细胞介素1（IL-1） 、白细胞介素8 （IL-8 ） 、白细胞介素12 （IL-12） ，可能有白细胞介素6（IL-6）的表达，对有效的炎症反应来说，前炎因子是必需的，但是过量的表达就导致了器官的功能不全，增加了死亡率；而在第二阶段，抗炎因子，如白细胞介素-10（IL-10） 、白细胞介素13(IL-13)、白细胞介素-4(IL-4)和前列腺素 E2 的释放中和了正在进行的炎症反应 。我们对重症脓毒症患者连续监测17 天内血浆 TNF-、IL-6、IL-8 、IL-10 的表达，评价细胞因
8、子与预后的相关性。1 材料与方法1.1 患者来源 选择 2003 年 12 月2004 年 12 月综合性医院内28 例 ICU 患者，其中男 16 例，女 12 例，年龄 23岁，平均年龄(64.65.2)岁。外伤、HIV 、嗜中性粒细胞减少症、肾衰、肝衰及免疫抑制治疗者被排除。所有的患者入 ICU 后均进行 APACHE4评分以评估严重程度。另一组 12 名为健康对照组，其中男 7 例，女 5 例，年龄 2582 岁，平均年龄（62.86.7)岁。1.2 脓毒症的诊断标准 4 符合下列二项者，且存在感染的证据。(1)体温38或90 次/min；(3)呼吸频率20 次/min 或 PaCO2
9、12.0109/L 或10。1.3 重症脓毒症(severe sepsis)的诊断标准 符合以下一项者。(1)血压过低（收缩压90mmHg 或平均动脉压65mmHg 或收缩压比基础血压下降40mmHg） ；(2)PaO275mmHg 排除肺部原发病；(3)酸中毒 pH7.3or BE5mEq；(4) 尿量过少，每小时尿量1.2 倍，D二聚体500g/L 或血小板100，000/l。1.4 脓毒症休克(septic shock) 定义为严重的低血压持续1h(补充足够的液体和使用血管活性药物后)。1.5 感染的证据 (1)血、尿、痰标本的培养；(2)B 超，CT ，胸片以明确感染的部位。51.6
10、样本采集 所有患者入院后即刻、第 3 天、第 10 天、第 13天、第 17 天，共五次采集静脉血 510ml，同期采集健康对照组血样标本，要求 30min 内保存在-40 低温冰箱直到分析。1.7 测定方法 酶联法（ELISA ）测定血清 TNF-、IL-6、IL-8、IL-10。1.8 统计学分析 监测结果以均数标准差（ xs） ，用 SPSS6.0软件进行统计学处理，t 检验，P0.05 为差异有显著意义。2 结果实验组中肺部感染 12 例，腹部感染 9 例，尿路感染 5 例，严重皮肤感染 2 例；28 例患者中 12 例存活，16 例死亡。存活组与死亡组年龄、性别、APACHE评分差异
11、均无显著性（见表 1） 。42.9患者在入院 48h 后发展为脓毒症休克，其中 7 例死亡（58.3） ；其余的 16 例患者在住院期间未发生严重的血液动力学障碍。健康对照组血浆细胞因子正常值为 TNF-13pg/ml、IL-62.6pg/ml、IL-82pg/ml、IL-104pg/ml。实验组中血浆细胞因子水平明显高于对照组（P0.01） 。死亡组中 TNF-在第 13 天、第 17 天明显高于存活组（P0.05） ，而第 3 天、第 10 天则无明显差异（见表 2） ；死亡组与存活组比较只有在第 3 天有明显增高的6IL-6 水平（P 0.05） ，IL-10 在第 3 天（P0.01）
12、 ，第 10 天（P 0.05）明显增高，存活组的 IL-10 水平在入院后直线下降，两组中 IL-8 水平差异无显著性。表 1 死亡组与存活组一般资料的比较表 2 脓毒症患者各时间段血浆细胞因子的比较注： *P0.05；*P0.013 讨论自从约 50 年前 Borden 首次报道革兰阴性杆菌所致感染性休克是由内毒素引起后，研究者们对细菌内毒素所引起的一系列机体病理生理变化进行了深入的研究，并探索了一些相关的治疗对策。8090 年代人们在研究中发现5 ，细菌内毒素刺激单核/ 巨噬细胞释放肿瘤坏死因子(TNF)， IL-1 等关键细胞因子并产生级联效应导致大量炎症介质的过度释放，引起全身炎症反
13、应，在脓毒症病理7生理过程中起十分重要的作用，是脓毒症引起广泛组织细胞损伤、诱发多器官功能障碍综合征（Multiple organ dysfunction syndrome ，MODS） ，进而导致患者死亡的关键。内毒素激活多种炎症细胞：包括单核吞噬细胞、中性粒细胞、T 淋巴细胞、内皮细胞等。内毒素激活细胞的主要受体是 CD14+，内毒素结合CD14+后可促使细胞分泌： TNF-、IL-1 等，后者进一步促进其它炎症介质的瀑布式分泌，引起广泛的炎症反应激活。脓毒症6是一种以感染和系统性炎症反应为特征的综合征，表现为发热和白细胞增加，病死率35% 。机体反应所致细胞因子介导凝血系统的激活和纤溶系
14、统的抑制，最终可使脓毒症发展为 DIC，反过来促使器官衰竭并造成不良预后。美国学者 Bone 提出了著名的代偿性抗炎症反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome ，CARS)假说7 ，指出脓毒症的发生和发展是机体促炎与抗炎机制失衡所致，在两者交替制衡后，抗炎机制往往占优势，并导致免疫抑制。研究表明：脓毒症的免疫抑制主要是特异性免疫功能的抑制，同时，非特异性免疫系统却可能呈现高度活跃状态。在炎症反应中，许多前炎因子的释放引起了炎症反应。脓毒症患者前炎因子水平与预后相关，如 TNF-、IL-6 等8 ，然而，脓毒症不仅与前炎因子有关
15、，而且与抗炎因子有关9 ，如 IL-10、TGF-1(转化生长因子 1)等，IL-10 是免疫抑制的重要细胞因子，与脓毒性休克的预后明显相关。我们的研究也显示脓毒症患者8的细胞因子水平明显高于健康对照组，监测细胞因子水平是对免疫状态评价的一个较好的指标，然而在不同的时间段，细胞因子的水平不同，存活组 TNF-在第 13 天、第 17 天，IL-6 在第 3 天，IL-10 在第 10 天、第 13 天明显高于死亡组。前炎因子和抗炎因子的增高发生在病情较晚的时候。脓毒症患者预后最重要的危险因素是免疫抑制，高浓度的 IL-10 能够早期的描述此种状态，而在后期增高的 IL-10 是需要高度警惕的指标。【参考文献】1 Rangel-Frausto MS， D Pitter， M Costigan， et al.The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS)： a prospective study. JAMA，1995，11： 117-123.2 Balk RA.Pathogenesis and management of multiple organ dysfunction or failure in severe seps
