《脑创伤与炎性细胞因子》由会员分享，可在线阅读，更多相关《脑创伤与炎性细胞因子（9页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1脑创伤与炎性细胞因子关键词：颅脑创伤白细胞介素-1(IL-1 白细胞介素-6(IL-6)白细胞介素-8(IL-8) 肿瘤坏死因子 (TNF) 颅脑创伤是神经外科中最常见的疾病，有着较高的致残率和死亡率。随着对脑创伤致病机理、伤后病理生理变化及治疗方法研究的逐渐深入，人们对脑创伤的认识大大扩展，其中脑创伤与细胞因子关系正成为学者们关注的热点问题。 细胞因子是一组多肽类细胞调节物质的总称，包括白细胞介素、干扰素、生长因子、细胞刺激因子、肿瘤坏死因子等。细胞因子主要由外周的免疫细胞合成(如巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞)，但许多其它类型的细胞(如神经细胞、神经胶质细胞)也可产生某些细胞因子。细胞因
2、子种类繁多，但通常都具有一些共同的特征11：细胞因子多为分子量较低(30kd) 的分泌型蛋白，且一般都是糖蛋白。细胞因子通常介入免疫及炎症反应。细胞因子的产生多具有一过性和区域性，且主要分泌形式为旁分泌或自分泌。细胞因子具有很高的生物活性，一般在 pg(皮克)水平即可发挥作用。细胞因子产生作用须与其靶细胞表面的高亲合特异性受体结合而发挥作用。不同因子的作用常相互重叠交错。本文仅就与脑创伤关系最为密切的几种炎性细胞因子作简要阐述。 21白细胞介素-1(IL-1) IL-1 有两种结构不同的分子：IL-1 和 IL-1，而以 IL-1为主要分泌形式。IL-1 受体拮抗剂 (IL-1ra)现被认为是
3、 IL-1 家族的第三个成员，它与 IL-1 结构相似但无任何 IL-1 活性，因而是 IL-1 的天然拮抗物质。IL-1 发挥生物学作用是通过与位于其靶细胞细胞膜上的高亲和性受体结合来实现的。中枢神经系统内部也可以产生 IL-1，脑组织中 IL-1 的来源主要为神经细胞和神经胶质细胞2，3 。IL-1 介入中枢神经系统的主要功能有：通过下丘脑- 垂体-肾上腺(HPA)轴，参与神经内分泌活动，还可以调节垂体前叶细胞的生长；刺激胶质细胞的生长及分化；诱导其它细胞因子的产生，如神经生长因子(NGF)；抑制神经元钙离子的流通；增加 -氨基丁酸(GABA)受体的活性等13 。 IL-1 作为一种炎性介
4、质可介导广泛的组织损伤，在创伤反应中起着重要作用3， 4 。如 IL-1 是一种内源性致热原，作用于下丘脑可引起发热反应；刺激肝脏可产生多种急性反应蛋白；可促使前列腺素 E2(PGE2)合成及分泌能力增强；促进糖皮质激素、生长激素、促甲状腺激素和加压素等激素的释放；可刺激中性粒细胞的产生，并对其有很强的趋化作用；可促进多种白细胞与血管内皮的粘附作用。 正常情况下，脑组织中的 IL-1 活性极低，而在某些病理情况下，IL-1 水平及活性则明显增高。目前，在许多中枢神经系统的急性病理过程中都可发现有 IL-1 的过高表达，如颅内感染、颅脑创伤、3Alzheimer 病、Dowm 综合征等57 。I
5、L-1 与脑创伤关系密切，无论是在临床病人还是实验动物，都能发现创伤后其脑组织、脑脊液中 IL-1水平的增高7 ，8 。IL-1 可以介导脑创伤后的许多病理生理反应，如发热、白细胞聚集、血管内皮渗透性增加等，从而与脑水肿的形成及颅内压的增高密切相关。另外，目前认为脑创伤后的神经细胞损害多由于伤后继发性炎性反应所致。虽然对于 IL-1介入脑创伤后神经细胞变性过程的根本机制尚不很清楚，但 IL-1 的某些作用确实可引起神经细胞的损害和死亡，如 IL-1 可诱导中枢神经系统中某些重要的神经毒性分子的释放，另外，IL-1 还可诱导其它许多细胞因子的产生，如 TNF、IL-6、IL-8 等，而这些因子均
6、与组织损伤有密切关系7 。 鉴于上述情况，目前对于拮抗 IL-1 作用的研究成为脑创伤实验研究的又一热点。脑创伤后的继发性炎症反应与病情的严重程度及病死率密切相关，因此有效减轻或抑制这一反应过程将是治疗脑创伤根本的治疗途径之一。IL-1ra 作为一种内源性 IL-1 拮抗物质，脑组织中广泛存在其表达区域9 。实验证明， 10g的重组 IL-1ra 注入大鼠体内即可明显拮抗由外源性 IL-1 引起的食欲及行为改变的作用9 。Toulmond 等9 将 IL-1ra 分次注入脑创伤大鼠的侧脑室，发现可以明显减轻脑组织的损伤范围和程度，即使于伤后 4 小时延迟使用，仍可得到满意效果，伤后继发神经元损
7、害程度可较对照减低 28%。Dekosky10于 1996 年报道，脑创伤后引起星形细胞和小胶质细胞的增殖和活化，产生过量 IL-1；实验中将4IL-1ra 基因通过逆转录病毒植入受伤区域后，可使小胶质细胞的增殖作用明显下降，故作者提出通过 IL-1ra 阻断创伤的炎性反应，对于脑创伤及其它炎症过程将会有重要的治疗意义。 2白细胞介素-6(IL-6) 机体内多种有核细胞都可能产生 IL-6，如单核细胞、B 细胞、T 细胞、纤维母细胞、和内皮细胞等，脑组织内产生 IL-6 的细胞可能主要是星形细胞和小胶质细胞1 。IL-6 的功能繁多14 ，在神经系统的重要功能有：具备神经生长因子(NGF)样的
8、生物学的作用，有促进神经生长和分化的作用。作用于 HPA 轴，参与神经内分泌活动，如刺激促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌。刺激星形胶质细胞合成神经生长因子(NGF)和神经营养因子(NTF)。经常协同并加强 IL-1 和 TNF 在某些方面的作用。 作为一种炎性细胞因子，IL-6 水平增高可以出现在中枢神经系统创伤及感染性疾患中。脑创伤后中枢神经系统内及外周围血中均发现有 IL-6 水平的增高 11，12 ，IL-6 介入脑创伤过程的具体机制不十分清楚，可能与创伤急性期反应及创伤后神经修复有直接关系。 3肿瘤坏死因子 (TNF) TNF最初被描述为一种肿瘤细胞毒性物质，能够选择性杀伤肿瘤细胞。
9、后来逐渐发现，TNF 还在细胞信息传递、感染及创伤后炎性反应过程中发挥重要功能6 。 体内 TNF的主要来源是活化的巨噬细胞。最新研究表明：5TNF可出现在中枢神经系统内许多类型的细胞中，包括小胶质细胞和星形胶质细胞1，6 。 大剂量 TNF 注入实验动物体内可引起休克样细胞毒性状态而致死，其它变化还有血脑屏障损害、肾上腺坏死、肺梗塞、盲肠坏死、小肠缺血及心血管功能衰竭；小剂量的 TNF 则引起高甘油三脂血症、体重下降、胃排空能力下降、厌食、肌肉萎缩、急性期反应、伤口延迟愈合等等1，6 。上述作用与 IL-1 极为相似。TNF 可以诱导其它细胞因子的产生(如 IL-1、IL-6、 IL-8 等
10、)；增强嗜中性白细胞及单核细胞的粘附作用；促进内皮细胞粘附因子的产生；加大血管内皮的通透性等等，因此与组织损伤密切相关1 。TNF 可以诱导花生四烯酸代谢物的释放并和脂过氧化物及氧自由基的产生有关，上述物质均有严重损害细胞膜的作用，另外氧自由基作用于内皮细胞可以破坏其紧密联接使血管壁通透性增加。因此 TNF的增高可能是脑创伤后血管源性脑水肿形成的重要原因之一6 。 已有实验证明，以逆转录病毒为载体，可将 TNF基因转染人脑胶质瘤细胞，其局部产生大量 TNF细胞毒性作用可杀伤转基因胶质瘤细胞和未转基因的亲代肿瘤细胞13 。 目前认为 TNF与脑创伤的关系十分密切， Goodman 及Ross 等
11、人曾发现，脑创伤病人 CSF 中有 TNF活性增高，部分病人血浆中 TNF水平也有一定程度的增高14 ，15 ；Fan 在动物实验研究中发现，脑创伤可引起创伤区域 TNFmRNA的表达量有10 倍的增长16 ；Traupin 等人亦证实，大鼠脑创伤后脑组织中6TNF活性明显增高5 。 4白细胞介素-8(IL-8) IL-8 归属于一类 810kd 的趋化性蛋白，其主要功能如下：刺激呼吸爆发，引起超氧化物形成。胞外分泌作用，引起嗜中性白细胞释放贮存蛋白。促进嗜中性白细胞粘附及游走。IL-1 和TNF 是 IL-8 表达的主要诱导物。 IL-8 主要由外周血单核细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、Kup
12、ffer 细胞、肝细胞等产生。IL-8 不会引起血液动力学变化(这一点与 IL-1 和 TNF 不同)，也不会刺激 IL-1、TNF 或 IL-6 的产生，因此相对来说 IL-8 的功能有较强的特异性，其主要作用于嗜中性白细胞4 。 IL-8 注入动物体内可引起肺、肝、脾等脏器中嗜中性白细胞的粘附。最近，Ott 等人报道，脑创伤后病人血浆中 IL-8 的水平有明显增高4 。 关于脑创伤与炎性细胞因子之间关系的研究目前并不很多，细胞因子介入脑创伤过程的机制还不很清楚，值得注意的是，我们除了解到 IL-1、TNF 和 IL-6 等在脑创伤后继发炎性反应中的有害作用外，还应从另一方面看到，上述三种因
13、子都能刺激神经生长因子(NGF)释放和促进神经胶质细胞增殖的功能，有助于脑创伤后的神经修复1，2，4 ，故全面了解其特性，将为今后有关的基础和临床研究提供更可靠的依据。参考文献 1BenvenisteEN.Inflammatorycytokineswithinthecentralnervous7system:sources,function,andmechanismofaction.AmJPhysiol,1992,263(1):1 2Nieto-SamopedroM,BermanMA.Interleukin-1-likeactivityinratbrain:sources,targets,an
14、deffectsofinjury.JNeurosciRes,1987,17(2):214 3WoodroofMN.Cytokineproductioninthecentralnervoussystem.Neurology,1995,45(suppl6):6 4OttL,McClianCJ,GillespieM,etal.Cytokinesandmetabolicdysfunctionafterseverheadinjury.JNeurotrauma,1994,11(3):447 5FanL,YoungPR,BaroneFC,etal.Experimentalbraininjuryinduces
15、expressionofinterleukin-1mRNAintheratbrain.MolBrainRes,1995,30(1):125 6ArvinB,NevilleLF,BaroneFC,etal.Braininjuryandinflammation:aputativeroleofTNF-.AnnNYAcadSci,1995,765(1):62 7RothwellNJ,LindholmD,BandtlowC,etal.InvolvementofcytokinesinacuteneurodegenerationintheCNS.NeurosciBiobehavRev,1993,17(1):
16、217 88TraupinV,ToulmondS,SerranoA,etal.IncreaseinIL-6,IL-1andTNFlevelsinratbrainfollowingtraumaticlesion.Influenceofpre-andpost-traumatictreatmentwithRo54864,aperipheral-type(psite)benzodiazepineligand.JNeuroimmunol,1993,42(1):177 9ToulmondS ，Rothwell.Interleukin-1receptorantagonistinhibitsneuronaldamagecausedbyfluidpercussioninjuryintherat.Brai
