脑出血的研究进展

《脑出血的研究进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《脑出血的研究进展（18页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、1脑出血的研究进展关键词 脑出血 脑出血发病率、死亡率和致残率均较高，但目前为止尚无肯定、有效的治疗方法，同时对基础研究也远远地落后于脑缺血。近年来脑出血的研究又有新进展，结合国内及我中心近年来的工作对脑出血系列研究综述如下。 一、脑出血的动物模型 自 20 世纪 60 年代开始，就有脑出血动物模型，种类较多，运用的动物有狗、猫、猪、兔、猴、猿、狒狒及啮齿类等，常用的主要有四大类型，不同的类型均有各自的特点和应用范围。 1.注入胶原酶 该方法是在立体定位下用微量注射泵向脑组织中注入 VII 型胶原酶溶液，引导脑出血。胶原酶是一种金属蛋白酶，能够分解细胞间基质和血管基底膜上的胶原蛋白，破坏血脑屏

2、障。血管壁受损后引起渗血，血液逐渐集聚，约 4h 出血区融合成血肿。血肿的大小由胶原酶的量决定。1990 年由 Rosenberg 等首先报道，注入 0.5U凝血酶于 200300 克 SD 大鼠的尾状核。1998 年 Clark 等注入0.07U 胶原酶于 26 36g 的雄性 Swissalbino 小鼠尾状核内制成脑出血模型。该模型操作简单，所产生的出血大小、形态及部位基本一致，重复性好。但需要一段时间才能产生出血，出血区为弥散性2渗血区，与临床自发性脑出血的血肿性状不同。Chesney 认为该模型适于脑出血后神经功能恢复的研究和治疗方法的评价，不宜用于血肿的演变、血肿及其分解产物的作用

3、研究。我们已进行了这种模型的基础研究。 2.直接注血 有注入动脉血，亦有注入静脉血。1994 年 Yang 等在立体定位下将 100L 新鲜的自体动脉血注入 250350g 的 SD 大鼠尾壳核内，制成自体血脑出血模型。该模型的关键是：应以较低压力（100mmHg）缓慢（5min）注血以控制血肿大小一致。1996年 Wagner 等采用 68Kg 的乳猪，在全麻、气管插管、呼吸机通气、股动脉插管取血及监测血压、血气等条件下，用三通开关分别连接立体定向插到尾状核，从股动脉抽取 10mL 自体血注入肝素化的硅胶管后，15min 左右将 1.7mL 血液，制成脑叶出血模型。该模型对小动物难控制血肿的

4、大小，大动物相对好操作；比较接近人脑出血的病理过程，适用于脑水肿的形成及其性质、继发性脑白质损伤和干预措施的研究。同时注入了少量的肝素抑制凝血酶的作用可减轻脑水肿，因此多认为脑内注射不抗凝的自体血更能模拟人体ICH 的病理生理变化，但因血液凝固增加操作难道。该模型的优点是：（1）猪脑体积大、沟回深、白质发育好，健康状态一致、费用较低。 （2）产生的出血量是啮齿大鼠脑出血模型的 2030 被。（3）猪白质体积较大，血肿中的血清析出能够在血肿周围聚积促发脑水肿。我们制作该模型的体会是注血压力应均匀，分次注血，注3血后等几分钟再拔注血管可以减少脑室出血和蛛网膜下腔出血的发生。 3.自发性高血压动脉硬

5、化性脑出血 自发性高血压动脉硬化性脑出血模型（SHPsp）是目前研究脑出血最理想的模型，发病机制和病理生理过程与人脑出血非常接近，但它有严格的遗传局限性，饲养困难，易变种或断种。广州的黄如训等用直径为 0.3mm 的银夹钳夹 80100gSD 大鼠的双侧肾动脉(RHRsp)，制作出一种易卒中肾性高血压大鼠模型；61.8的大鼠自发产生脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血和混合性卒中。这两种模型的卒中类型和部位不易控制，出血量无法控制，使实验研究的标化困难，增加了实验难度。SHPsp 因价格昂贵、来源困难而应用受限。RHRsp 易于建立、价格低廉、无遗传缺陷，无须人工诱导，可用正常大鼠作对照，但自发性脑

6、出血发生率较低。 4.脑内注入填充物 其原理是利用立体定向手术在脑内植入一些惰性物质如微气囊、油和石蜡的混合物来模拟血肿的占位效应。20 世纪 80 年代常用给动物脑内埋入微气囊的方法来研究 ICH 时周边组织的病理变化。Nath 等发现大鼠脑内置入 25l 的微气囊可导致皮层的缺血性损害,Mendelow 等发现微囊置入引起的脑损害不及自体血明显。可见微气囊法只是达到颅内占位效应，用于研究灶周继发性脑缺血损伤、颅内压的相关研究较好，不能模拟 ICH 的病理生理过程 ,现已较少采用。二、脑出血后灶周水肿的性质 4脑出血后灶周水肿的形成机制较复杂，结合国外以及同济医院近年来的研究结果在以下方面有

7、较肯定的结论。 1.血块收缩、血清成分析出是形成超早期血肿周围病灶的主要原因 在国外及我们的研究中均发现脑出血后 1-4h 内 2/3 的患者头颅CT 显示血肿周围的低密度病灶，传统观念认为这种病灶是快速出现的血管源性或细胞毒性水肿，但很难想象在如此短的时间里会形成明显的脑水肿。有学者发现猪脑叶出血后 1h 血肿灶周即可检测到血清成分，但 BBB 完整。在我们对患者及猪脑出血超早期的动态MR 研究中发现，超早期 T1、T2 可显示灶周的水样信号，DWI 显示灶周 ADC 值升高，但电镜未发现血管内皮细胞开放，3h 之内Evans 蓝不能通过 BBB 而出现在灶周组织，即超早期无血管源性脑水肿的

8、证据。同时尚发现中等量的出血灶周无 ADC 值的降低，说明不存在细胞毒性损害。当脑内注射肝素抗凝的血液时则不形成在超早期不形成这种灶周病灶，这些结果均提示这中水样物质是血块收缩释放出的血清成，而非真正意义的脑水肿。此外我们在临床微创血肿引流术中发现，当穿刺针位于血肿周边时常常可以引流出较多的淡红色以及半固态的血液，而位于血肿中心时引流效果差，须借助于尿激酶的溶解作用，因此对此病灶形成机制的阐明对微创血肿引流治疗有指导意义。 2.脑出血后灶周以血管源性水肿为主，仅在大量出血时存在细胞毒性损害 5长期以来，由于研究方法、观察时机、动物模型等的不同，对脑出血后灶周水肿性质的研究存在较多的争议。随着

9、PET、功能性磁共振等先进设备的应用，可在体动态观察灶周组织的代谢、血流变化，为脑水肿性质的研究提供了新的研究手段。在我们的研究中发现，猪中等量的脑叶出血后 1-7d 灶周仅见血管源性水肿，灶周组织的 1H-MRS 研究也未看到明显的乳酸峰；但大量出血时灶周可看到 ADC 值升高与降低并存现象，波谱分析发现不管是在发病后60min 内或 24h 均可看到灶周组织典型的乳酸双峰，以上结果说明脑出血后灶周以血管源性水肿为主，但大量出血时同时存在细胞毒性水肿，这与国外的临床个例报道相吻合。 3.血肿内释放出的血液成分，如凝血酶等是导致灶周水肿的主要原因 血液凝固后可释放出大量凝血酶，通过病理、脑血流

10、检测等方法证实，凝血酶可引起脑组织的破坏。我们用 4.7T 的 MR 动态观察了大鼠尾状核注射 10U 凝血酶对组织水肿、BBB 破坏等的影响，发现凝血酶可引起大鼠 BBB 的广泛破坏和严重的血管源性脑水肿，引起中性白细胞的早期浸润。国外研究尚发现凝血酶特异性拮抗剂如水蛭素可阻断凝血酶对组织的损伤，相信不久的将来水蛭素将用于临床。 三、灶周损伤机制 1.凝血酶是脑出血早期形成脑水肿的重要因素 6注入凝血酶可以诱发脑水肿的形成，运用凝血酶抑制剂又可以减轻脑水肿的发生。有动物实验将全血或加有凝血酶原复合物的血浆注入脑基底节可诱发脑水肿，同样的实验注入未凝血的血浆或血清则未能诱发水肿的形成。还有实验

11、加入凝血酶拮抗剂水蛭素(hirudin)、a-NAPAP、肝素等可抑制脑水肿的形成。还有研究提示凝血酶的作用是双向的，低浓度的凝血酶通过凝血酶受体促进基因表达和神经元、神经胶质细胞的生长，从而拮抗外伤、低血糖、营养剥夺和氧化应激反应；高浓度的凝血酶会导致神经细胞的凋亡。 2.在脑出血中、晚期血红蛋白及其分解产物对脑水肿的形成起重要作用 游离血红蛋白能够催化各种氧化反应和过氧化反应，而其分解产物氯化血红素和铁离子亦具有细胞毒性作用。Xi 分别将全血、压积红细胞、溶解红细胞、血红蛋白和凝血酶注入鼠基底节，然后在不同时间点检测脑组织水分及盐离子的含量。结果溶解红细胞组在24h 可产生明显的脑水肿；血

12、红蛋白组可以模拟脑水肿的形成；凝血酶组在 2448h 水肿达到高峰；压积红细胞组在 3d 后才有明显的脑水肿形成。 3.灶周半暗带与再灌注损伤 血肿周围脑组织因血肿的压迫，使局部微循环障碍，有研究提出灶周半暗带的假说，提示灶周缺血性改变。Mayer 以 CT 观察脑水肿和 SPECT 研究脑出血病人灶周 rCBF，发现早期 rCBF 下降，72h的脑血流恢复正常，而水肿此时加重。我们以 MRS 观察猪脑叶出7血的实验亦提示灶周的代谢障碍。 四、脑出血微创治疗 1.脑出血手术治疗的评价 1.1 手术治疗的临床对照研究 脑出血的手术治疗价值目前尚无结论。Fernandes 等对 7 宗临床对照研究

13、进行 Meta 分析，发现仅 Auer 等报道的超声介导的内窥镜血肿清除术提示手术治疗降低脑叶出血和大于 50ml 的出血的死亡率，对小于 50ml 的血肿术后 6 个月功能恢复却不及药物治疗，丘脑和基底节出血结果亦不及药物治疗组，且其样本偏小（n=17） 、非盲法。样本最大 180 例研究，由于未行 CT 检查，无临床意义。Mario 等对早期立体定向抽吸引流术的可行性进行了研究，结果提示 3 个月该方法的 NIHSS 评分不及药物治疗组，且其样本太小（n=20）不能从不同的血肿亚型作统计学分析。其余临床研究 3 宗提示开颅手术与药物治疗无明显差别，1 宗提示开颅手术治疗不及药物治疗。总之，

14、虽然美国及我国每年仍有大量的脑出血患者接受开颅血肿清除术，但并未证实其有效性。欧洲最新的一组多中心随机对照研究提示立体定向血肿抽吸引流术能有效地清除血肿、改善预后。国内卫生部脑防办正在开展脑出血血肿抽吸引流治疗的 随机对照研究，结果有待于今年总结。 1.2 抽吸引流治疗 小创伤的手术方式有取代传统的开颅血肿清除术之势，却缺乏统一规范的处理原则。主要有如下六个系列：以传统的开颅手术为8基础施行的小骨窗血肿清除术，但创伤大，需手术室内进行，对脑叶出血较合适，对活动性出血可以直视下止血。超声引导的血肿清除术，亦需开骨窗，对血肿清除的量可实时评估。MRI 引导的简易立体定向血肿清除术，不能术中实时引导

15、，术后引流管对 MRI成像干扰大，且普通序列超早期诊断敏感性不高。碎吸穿刺技术，其亦需小骨窗开颅，利用阿基米得原理继以螺旋钢丝捣碎血肿，同时负压吸引以吸引出血块。其主要弊端是螺旋钢丝捣碎血肿时易损伤血管，同时负压吸引亦易致再出血，血肿中的纤维蛋白易缠结在钢丝上引起堵管。在同济医院的研究中未发现其优越性。以简易手锥或小颅钻锥颅，插入引流管抽吸血肿并注入尿激酶液化血肿，置引流管易引起重复损伤，且软管不固定、易堵管。北京的贾保祥教授和万特福科技有限责任公司研发的微创颅内血肿抽吸引流术，利用 YL-1 型颅内血肿粉碎穿刺针（专利器械）和生化酶技术对颅内血肿进行冲洗、液化、引流以达到消除颅内血肿的目的，

16、且设备要求简单、费用低、病床边可以进行；主要优点是：金属引流管管径仅 4mm，具有固定性、密闭性好、创伤小等优点，冲洗针射出的液流呈雾状使液体作用于血块的面积大，引流效果好；其主要缺陷是非直视下操作和不能有效止血,复查 CT 时金属针的伪影对图像的干扰。 2.血肿抽吸引流的理论依据和目的 临床和动物实验均证实脑出血后血肿周围组织水肿的体积可以超出血肿体积的几倍。Broderick7 等研究认为脑出血量、脑室出血9量和首次 GCS 评分是预测 30d 死亡率的重要因素。多组动物实验研究均证实了血肿抽吸引流治疗可有效清除出血、减轻脑水肿程度、改善局部血流、减少血肿周围神经元损伤程度。Nguyen 等以 CT引导的立体定向治疗深部脑出血，认为血肿减少 70%即可达到治疗效果，中线移位程度也可判断治疗效果。通过规范化的对比研究我们发现微创血肿引流术可有效减轻出血量在 30-60ml 的基底节区（不包括丘脑）出血患者 10-14d 的灶周水肿和中线移位程度，有效的