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1、1997 年 诺 贝 尔 生 理 学 或 医 学 奖 授 予 美 国 科 学 家 斯 坦 利 普 鲁 辛 纳 （ Stanley.B.Prusiner ） , 表 彰 他 在 生 命 科 学 领 域 中 做 出 开 拓 性 的 贡 献 ， 发 现 了 一 种科 学 研 究 训 练 非 常 重 要 的 3 年 。 1972 年 ， 普 鲁 辛纳 担 任 加 州 大 学 旧 金 山 分 校 的 神 经 医 院 医 生 ， 并 从 事 神 经 病 学 、 病 毒 学 和 生 物 化 学 的 教 学 工 作 。 在 看 到 一 位 60 岁 的 妇 女 被 CJD （ creutzfeldt - ja
2、kob ， 海 绵 状 脑 血 管 病 变 ） 病 夺 去 生 命 ， 以 及 后 来 又 有 一 名 中 青 年 男 子 吃 了 患 疯 牛 病 的 牛 肉 引 起 此 病 后 ， 普 鲁 辛 纳 下 决 心 研 究 这 种 疾 病 。 但 是 ， 考 虑 到 研 究全 新 的 病 原 体 朊 病 毒 （ Prion ） 。 朊 病 毒 的 发 现不 仅 在 医 学 上 具 有 重 要 的 价 值 ， 在 生 命 科 学 上 也具 有 非 常 重 要 的 意 义 ， 它 揭 示 了 世 界 上 没 有 核 酸 也 可 以 扩 增 的 病 原 体 ， 这 对 20 世 纪 的 重 大 发 现
3、基 因 学 说 和 传 统 的 传 染 病 学 说 是 一 个 重 要 的 补 充 和 挑 战 。斯 坦 利 普 鲁 辛 纳 ， 1942 年 5 月 28 日 出 生 在 美 国 中 西 部 的 爱 荷 华 州 得 梅 因 的 一 个 犹 太 人 家 里 ， 父 亲 劳 伦 斯 （ Lawrence ） 在 海 军 服 役 ， 母 亲人 类 疾 病 面 临 实 验 条 件 的 限 制 ， 为 了 能 得 到 更 好的 试 验 材 料 ， 他 选 择 与 这 种 病 类 似 的 羊 搔 痒 病 入手 。 羊 搔 痒 病 （ scrapie ） 是 具 有 传 染 性 的 动 物 疾 病 。早
4、在 18 世 纪 就 有 报 道 。 患 病 的 动 物 由 于 奇 痒 难 熬 ， 常 在 粗 糙 的 树 干 和 石 头 表 面 反 复 摩 擦 ， 以 致 身Miriam 则 带 着 他 跟 随 父 亲 走 南 闯 北 。 他 的 童 年 是 上 的 毛 都 被 磨 掉 。 患 病 动 物 由 于 身 体 运 动 平 衡 性在 爱 荷 华 州 的 得 梅 因 和 俄 亥 俄 州 的 辛 辛 那 提 度 过的 。 为 了 使 自 己 将 来 在 科 学 上 能 有 所 发 展 ， 他 在 读 高 中 期 间 就 有 计 划 地 学 习 了 5 年 的 拉 丁 文 。 此 后 ， 他 进 入
5、 宾 西 法 尼 亚 大 学 主 修 化 学 ； 1963 年 在 大 学 期 间 以 “低 体 温 法 与 部 分 外 科 手 术 的 应 用 ” 为 题 开 始 从 事 医 学 研 究 ； 1964 年 获 得 化 学 学 士 学 位 ， 毕 业 之 后 进 行 关 于 棕 色 脂 肪 新 陈 代 谢 的 研 究 。 1967-1968 年 他 以 学 者 的 身 份 到 斯 德 哥 尔 摩 进 修 分 子 生 物 学 ； 1968 年 在 自 己 的 母 校 美 国 宾 州 大 学获 医 学 博 士 学 位 ； 1969 1972 年 转 到 美 国 国 家 保 健 局 （ NIH ）
6、Earl Stadtman 实 验 室 工 作 ， 从 事 大 肠 杆 菌 谷 氨 酰 胺 酶 的 研 究 。 Earl Stadtman 是 著 名 的 科 学 家 ， 有 “ 化 学 家 的 化 学 家 ” 之 称 。 他 创 造 了 自 己失 调 ， 最 终 瘫 痪 、 死 亡 。 该 病 早 在 1899 年 就 有 学 者证 明 属 于 传 染 病 ， 1936 年 再 度 证 实 可 以 传 染 。 科学 家 们 进 一 步 发 现 ， 羊 搔 痒 病 是 一 种 危 害 羊 中 枢神 经 系 统 的 亚 急 性 海 绵 状 脑 病 。 病 羊 的 中 枢 神 经系 统 会 出 现
7、 变 异 ， 脑 组 织 呈 海 绵 状 病 变 。 20 世 纪60 年 代 ， 英 国 放 射 生 物 学 家 Tikvah Alper 和 数 学 家 John Stanley Griffith 通 过 紫 外 线 或 电 离 辐 射 处 理 破 坏 核 酸 后 ， 其 组 织 仍 具 感 染 性 ， 因 而 认 为 “ 羊搔 痒 病 ”的 致 病 因 子 并 非 核 酸 ， 可 能 是 蛋 白 质 。 由于 这 种 推 断 不 符 合 人 们 的 一 般 认 识 ， 也 缺 乏 有 力的 实 验 支 持 ， 因 而 没 有 得 到 认 同 ， 甚 至 被 视 为 异 端邪 说 。那 么
8、 ， 是 什 么 病 原 体 导 致 动 物 患 上 羊 搔 痒 病 呢 ？ 普 鲁 辛 纳 决 心 弄 清 楚 这 个 问 题 。 强 烈 的 好 奇 心独 特 的 训 练 人 才 的 模 式 Stadtman Way 。实 验 室 培 养 了 许 多 杰 出 的 生 命 科 学 人 才 ，他 的其 中 2 使 他 全 身 心 地 投 入 提 取 羊 搔 痒 病 原 体 的 工 作 。 在人 在 后 来 的 科 学 研 究 中 获 得 了 诺 贝 尔 奖 。 正 如 普 阅 读 了 Tikvah Alper 及 其 同 事 们 的 一 份 报 告 和 建 议 的 基 础 上 ， 他 从 19
9、74 年 开 始 了 长 达 8 年 的 提 取鲁 辛 纳 所 言 ， 在 Stadtman 实 验 室 的 工 作 是 他 从 事PrPC 转 化 成 PrPSc工 作 。 由 于 实 验 小 鼠 感 染 的 潜 伏 期 需 要 200 天 以 到 一 起 ， 并 在 某 些 热 休 克 蛋 白 的 参 与 下 ， 健 康 组 织中 的 PrPC 就 会 转 化 成 PrPSc 。 经 过 多 次 重 复 ， 最 初 少 量 的 启 动 分 子 （ PrPSc ） 会 导 致 数 十 亿 PrPSc 分 子 的 形 成 。 现 在 公 认 的 方 式 是 ， 不 正 常 的 PrP 潜 伏
10、， 会 导 致 正 常 的 PrP 转 变 成 致 病 的 形 式 。 如 果 PrP上 ， 提 取 工 作 是 非 常 辛 苦 和 耗 时 的 ， 所 以 后 来 他 们改 用 感 染 周 期 短 的 仓 鼠 代 替 小 鼠 ， 实 验 速 度 加 快了 一 倍 。 由 于 要 分 离 的 是 一 种 不 含 遗 传 物 质 的 病原 体 ， 这 与 分 子 生 物 学 中 的 “ 中 心 法 则 ” 这 个 权 威性 的 理 念 相 左 ， 且 有 许 多 不 可 思 议 的 疑 惑 ， 他 需 要 不 断 地 说 服 助 手 坚 持 做 这 项 工 作 ， 以 便 拿 出 充 分 的 实
11、 验 依 据 。 他 们 大 约 用 了 25 万 只 小 鼠 去 尝 试 提改 变 形 式 ， 会 导 致 细 胞 停 止 生 产 正 常 的 PrP 。以 用 来 说 明 为 什 么 病 原 体 不 需 要 复 制 核 酸 ，这 可却 能导 致 病 原 体 扩 增 。 有 人 形 象 地 说 ， 这 种 蛋 白 质 因 子是 通 过 多 米 诺 效 应 倍 增 的 。取 这 种 病 原 体 。 1982 年 ， 他 们 终 于 从 仓 鼠 中 分 离 出 了 这 种 蛋 白 质 因 子 。 经 过 多 次 的 实 验 证 明 ， 羊 搔痒 病 的 致 病 因 子 用 灭 活 核 酸 的 方
12、 法 不 能 明 显 降 低 致 病 性 ， 但 蛋 白 质 变 性 剂 却 能 导 致 症 状 消 失 。 这 种 现 象 显 然 用 基 因 学 说 不 能 解 释 。 正 如 他 所 说 的 ： 我 们 所 有 的 结 果 指 向 一 个 惊 人 的 结 论 ， 就 是 羊 搔 痒 病 的 病 原 体 仅 仅 是 蛋 白 质 ， 不 含 有 核 酸 。 普 鲁 辛 纳 于 1982 年 在 美 国 科 学 杂 志 上 发 表 了 “ 造 成 羊 搔 痒 症 的 传 染 性 蛋 白 质 ” （ Novel proteinaceous infec- tious particles cause
13、 scrapie.Science.1982 Apr 9 ；216(4542):136- 44. ） 的 研 究 论 文 ， 并 首 创 了 “Prion ”这 个 术 语 。 Prion 来 自 英 文 词 组 proteinaceous in-fectious particle 。 有 人 认 为 ， Prion 是 由 protein 中 的（ 仿 制 prusiner S.B.Scientific American,1996 ）PrP 的 发 现 ， 必 然 带 来 一 个 新 的 问 题 ， 那 就 是 PrP 由 何 种 基 因 转 录 而 来 ， 即 PrP 基 因 究 竟 存 在
14、 哪 里 ？ 为 了 解 决 这 个 问 题 ， 1984 年 普 鲁 辛 纳 与 加 州 理 工 大 学 的 Leroy E Hood 等 人 合 作 ， 测 定 出 PrP 一 端 的 15 个 氨 基 酸 序 列 ， 然 后 利 用 这 段 序 列 推 出 核 酸 序 列 并 制 成 DNA 分 子 探 针 ， 再 进 一 步 寻 找 哺 乳 动 物 细 胞 中 是 否 存 在 PrP 基 因 。 不 久 ， 瑞 典 苏 黎 世 大 学 科 学 家 Charles Weissmann 和 美 国 科 学 家 Bruce Chesehoro 几 乎 同 时 分 别 在 仓 鼠 和 小 鼠
15、细 胞 前 2 个 字 母 pr 和 infection 的 词 尾 ion 合 成 ； 也 有人 认 为 ， 它 是 proteinaceous virion （ 病 毒 粒 子 ） 的 前后 字 母 组 合 。 组 成 Prion 的 蛋 白 质 被 称 为 PrP（ prion protein ） 。 中 找 到 了 PrP 基 因 。 随 后 在 许 多 哺 乳 动 物 体 中 都那 么 ， PrP 是 如 何 致 病 的 呢 ？ 一 个 意 外 的 发 现 检 测 到 这 种 基 因 的 存 在 ， 人 类 亦 不 例 外 。 那 么 ， 为使 普 鲁 辛 纳 茅 塞 顿 开 。 普 鲁 辛 纳 研 究 小 组 发 现 ， 正常 和 患 病 2 种 形 式 的 PrP 虽
