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1、1血浆 Lp-PLA2 活性与难治性高血压相关性研究黄国定 1 卢宏全 1 潘敏丽 1 吕琼秀 1 郑东诞 2*作者单位：1 海南省儋州市第一人民医院内六科(571700)2 中山大学附属第一医院心内科（510080）第一作者：黄国定，1967 年出生，男，副主任医师，研究方向：冠心病、高血压及心力衰竭通讯作者：郑东诞 课题为海南省卫生计生行业科研项目，课题名称：不同血压类型对高血压及健康人群心脏结构和功能的影响，项目编号：15A200003，项目负责人：黄国定副主任医师2摘要目的：探讨血浆脂蛋白相关性磷脂酶 A2（Lp-PLA2）活性与难治性高血压相关性。方法：采用横断面分析方法，收集经 2
2、4h 动态血压监测，明确诊断为难治性高血压患者 90 例，所有患者均为原发性高血压，同时收集 90 例年龄、性别基线资料相匹配、血压控制达标的高血压患者作为对照组。收集所有参与者早晨空腹静脉血用于生化指标以及 Lp-PLA2 活性检测。同时采用问卷形式收集人口学资料，包括年龄、性别、吸烟、饮酒情况、身高、体重、心率、高血压病程、既往疾病史、以及目前服药情况。采用多因素回归分析血浆 Lp-PLA2 活性和难治性高血压相关性。结果：（1）与对照组相比，难治性高血压组患者吸烟、酗酒人数较多，高血压病程时间较长；难治性高血压组患者血浆 CRP 水平和 Lp-PLA2 活性均明显升高，差别具有统计学意义
3、（P 0.05） ；难治性高血压组全天平均收缩压和舒张压均高于对照组，心率也明显增快；两组患者服用降压药物数量无明显差别，难治性高血压组服用利尿剂人数明显多于对照组；而对照组服用他汀类药物人数多于难治性高血压组，差别具有统计学意义。 （2）与血浆 Lp-PLA2 活性正常组相比，血浆 Lp-PLA2 活性升高组患者 24h 平均收缩压和舒张压均明显升高，而且难治性高血压所占百分率也较正常组升高（65.1% vs 34.2 %） ，差别具有统计学意义（P 0.001） 。 （3）采用多因素回归分析提示经校正传统危险因素后，血浆 Lp-PLA2 活性升高与难治性高血压风险仍具有显著相关性，OR 值
4、为 2.01 (95 % CI 1.83-2.07)；进一步校正他汀类药物后，这种相关性明显降低，但仍具有统计学意义，OR 值为 1.36 (95 % CI 1.0 4-1.57)。结论：血浆 Lp-PLA2 活性升高与难治性高血压具有一定相关性，他汀类药物可能可以提高这类患者血压控制率。关键词：难治性高血压；脂蛋白相关性磷脂酶 A2；相关性前言既往有研究结果表明 1-5，高血压是心血管疾病主要危险因素之一，血压水平升高与心血管事件风险呈线性相关。难治性高血压是高血压中常见一种类型，主要表现为尽管使用了包含利尿剂在内 3 种降压药物治疗，患者诊室血压仍然3未能降至 140/90mmHg 6。既
5、往研究结果提示 7，难治性高血压增加心血管风险，因此，将血压降至目标范围具有重要临床意义。脂蛋白相关性磷脂酶 A2（Lipoprotein-associated phospholipase A2 ，Lp-PLA2)是由动脉粥样斑块中巨噬细胞所分泌的酶类物质 8，能够影响内皮细胞结构和功能，导致一氧化氮（Nitric oxide，NO）产生减少，内皮素-1（endothelin-1，ET-1）产生增加 9, 10，导致外周阻力血管持续收缩、血压升高。与 C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP ）相比， Lp-PLA2 具有较高血管特异性，血浆 Lp-PLA2 活性升高能够准确
6、反应血管内膜炎症程度。既往有研究结果提示，难治性高血压患者 CRP 水平较对照组升高 11，然而，难治性高血压患者血浆Lp-PLA2 活性是否也较血压控制良好患者升高目前尚未见研究报道。本研究拟通过横断面研究，探讨血浆 Lp-PLA2 活性与难治性高血压的相关性，从而可为今后进一步研究提供前期基础。方法研究人群：收集从 2015 年 1 月至 2015 年 10 月在海南省儋州市人民医院就诊，经过 24h 动态血压监测，明确诊断为难治性高血压患者 90 例。所有患者均为原发性高血压，均服用包含利尿剂在内的三种降压药物治疗，但血压未达标者，诊断标准参考既往欧洲高血压指南 6。同时收集 90 例年
7、龄、性别基线资料相匹配、血压控制达标的高血压患者作为对照组。所有参与者在研究前均口头告知本研究方案，并获得患者及其家属的知情同意。研究指标收集：收集所有参与者早晨空腹静脉血 10ml，离心后分离血浆，送我院中心实验室检查肾功能、CRP、血脂、Lp-PLA2 。其中，Lp-PLA2 活性检查采用自动比色法（diaDexus Inc., South San Francisco, CA） ，检测仪器采用贝克曼库尔特 (奥林巴斯)AU400e 自动分析器，每份标本重复检测三次，取其平均值。同时采用问卷形式收集人口学资料，包括年龄、性别、吸烟、饮酒情况、身高、体重（计算体重指数） 、心率、高血压病程、既
8、往疾病史、以及药物服用情况。统计分析采用 SPSS16.0 统计软件进行数据分析。定量资料以 meanSD 表示，组间比较4采用 Student-t 检验；定性资料采用百分率表示，组间比较采用 2检验。采用多因素回归分析血浆 Lp-PLA2 活性和难治性高血压相关性。P0.05 提示差别具有统计学意义。结果两组患者一般资料比较与对照组相比，难治性高血压组吸烟和酗酒人数比例较高，高血压病程较长，血浆 CRP 水平和 Lp-PLA2 活性较高，全天平均收缩压和舒张压较高，心率也明显增快，差别具有统计学意义（P 0.05） ；两组患者服用降压药物数量无明显差别；然而，对照组服用他汀类药物人数多于难治
9、性高血压组，差别具有统计学意义（P 0.05） 。血压和血浆 Lp-PLA2 活性相关性按照既往文献报道 10，以血浆 Lp-PLA2 活性 225 nm/min/ml 为正常界值，将180 例入选者分为血浆 Lp-PLA2 活性正常组（n=76）和升高组（n=104） ，比较两组患者 24h 动态血压结果，由表 2 可见，与血浆 Lp-PLA2 活性正常组相比，血浆 Lp-PLA2 活性升高组患者 24h 平均收缩压和舒张压均明显升高，而且难治性高血压所占百分率也较正常组升高（65.1% versus 34.2 %，P 0.001） ，差别具有统计学意义。血浆 Lp-PLA2 活性和难治性高
10、血压相关性采用多因素回归分析血浆 Lp-PLA2 活性和难治性高血压相关性，经校正年龄和性别后（模型 1） ，与血浆 Lp-PLA2 活性正常组相比，血浆 Lp-PLA2 活性升高将增加难治性高血压风险，优势比（odds ratio，OR）为 2.13 (95 % confidence interval, CI 1.89-2.20)；进一步校正体重指数、吸烟、酗酒、利尿剂后（模型 2） ，血浆 Lp-PLA2 活性升高与难治性高血压风险仍具有显著相关性，OR 值为 2.01 (95 % CI 1.83-2.07)；进一步校正他汀类药物后 （模型 3） ，这种相关性明显降低，但仍具有统计学意义，
11、OR 值为 1.36 (95 % CI 1.0 4-1.57)。讨论本研究结果表明，血浆 Lp-PLA2 活性与难治性高血压具有明显相关性，随着血浆 Lp-PLA2 活性的增加，难治性高血压发生率明显升高，提示动态监测血浆 Lp-PLA2 活性可能可以用于预测难治性高血压风险。5根据中国心血管报告 2014 12，目前我国高血压患者将近 2.7 亿，而血压达标率不足 10%。既往大量研究结果证实血压升高与脑卒中和心肌梗死发生率具有明确相关性，因此，提高血压控制率对减少心脑血管事件发生具有重要的意义和价值。难治性高血压的发病机制目前尚未完全明确，既往研究提示与多种因素相关，如交感神经过度激活、肾
12、素-血管紧张素-醛固酮系统激活、炎症反应、氧化应激、和内皮细胞功能紊乱等相关 13。有研究结果提示 11，难治性高血压患者血浆 CRP 水平较血压达标者高，其机制可能与全身系统性炎症反应导致血管内皮细胞功能紊乱有关；然而，CRP 是非特异炎症反应指标，在感染和结缔组织等疾病时也会升高，因此，血浆 CRP 水平升高不能特异性反应血管内皮细胞炎症反应程度。血浆 Lp-PLA2 是由动脉粥样斑块中炎症细胞所分泌的酶类物质，既往大量研究结果提示 14-16，血浆 Lp-PLA2 活性升高与动脉内膜炎症反应具有明确相关性，因此，动态监测血浆 Lp-PLA2 活性能够准确反映血管内皮细胞炎症反应情况。内皮
13、细胞功能和结构异常将导致血管持续异常收缩、水钠潴留 17, 18，继而引起血压持续升高。本研究结果提示，随着血浆 Lp-PLA2 活性的增加，难治性高血压风险明显升高，校正传统危险因素后，这种相关性仍具有统计学意义。然而，校正他汀类药物后，这种相关性明显下降，但仍具有统计学意义，我们认为这可能与他汀类药物具有改善全身炎症反应、以及改善血管内皮细胞功能的作用有关 19。以此同时，既往也有文献报道他汀类药物能够降低血浆Lp-PLA2 活性 20, 21，因此，我们认为，他汀类药物可能通过上述机制起到协同降压的作用。今后开展前瞻性随机对照研究，探讨他汀类药物是否能够提高血浆 Lp-PLA2 活性升高
14、合并难治性高血压患者血压的达标率。综上所述，本研究结果提示血浆 Lp-PLA2 活性升高与难治性高血压具有一定的相关性，他汀类药物可能可以提高这类患者的血压控制率。表 1.两组患者一般资料比较变量 对照组 (n=90)难治性高血压 (n=90)P 值年龄 (岁) 68.27.4 69.38.1 0.318男性, n (%) 54 (60.0) 52 (57.8) 0.095吸烟, n (%) 46 (51.1) 51 (56.7) 0.033酗酒，n (%) 15(16.7) 24(26.7) 0.001BMI (Kg/m2) 23.23.7 24.43.1 0.0556高血压病程 (年) 4
15、.72.6 6.83.2 0.019糖尿病, n (%) 30 (33.3) 28 (31.1) 0.244CRP (mg/L) 6.23.7 13.75.4 0.001总胆固醇 (mmol/L) 5.31.1 5.51.2 0.634低密度脂蛋白(mmol/L) 3.60.8 3.70.7 0.336高密度脂蛋白(mmol/L) 1.30.4 1.30.5 0.157甘油三酯(mmol/L) 1.80.4 1.90.3 0.082肌酐 (umol/l) 110.710.5 115.79.3 0.213尿素氮 (mmol/L) 6.22.1 6.52.0 0.109Lp-PLA2 活性(nmo
16、l/min/mL) 218.130.5 256.234.3 0.00124h 平均 SBP (mm Hg) 120.34.3 137.46.2 0.00124h 平均 DBP (mm Hg) 73.82.6 88.34.3 0.001心率 (次/ 分) 72.77.3 85.29.6 0.001服用降压药物数量 3.10.5 3.30.4 0.764ACEI/ARB, n (%) 55 (61.1) 57 (63.3) 0.174CCB, n (%) 59 (65.6) 56 (62.2) 0.095Beta-blocker, n (%) 35 (38.9) 33 (36.7) 0.124Diuretic, n (%) 78 (86.7) 90 (100) 0.001Alpha-blocker, n (%) 26
