下丘脑的食欲调节网络

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1、下 丘 脑 的 食 欲 调 节 网 络北京师范大学生命科学学院 (100875)吉 比 爱 生 物 技 术 有 限 公 司 (100015)北京中医药大学基础医学院 (100029)中 国 科 学 院 动 物 研 究 所 (100080)石 琼金红军 综述 郭霞珍 张崇理审校摘要 :下丘脑是食欲调节的中枢 ,其内存 在 “食 欲 调 节 网 络 ”: 内 侧 下 丘 脑 区 的 弓 状 核 、 腹 内 侧 核 、 背内侧核 、 室旁核 、 视交叉上核和外侧下丘脑区均是 “网 络 中 心 ”; 其 间 传 递 的 “文 件 ”( 内 含 食 欲 信 息 ) 是 食 欲 调节因子 (包括多种食欲促

2、进因子和抑制因 子 ) ;各 种 因 子 的 受 体 是 位 于 网 络 中 心 的 “接 收 装 置 ”。 下 丘脑 “食欲调节网络 ”是一个精细的食欲调节环路 ,如果打破其中任何一个单元的信息 平 衡 ,皆 有 可 能 破坏机体内的自身能量稳定 ,从而导致食欲亢进或厌食 。关键词 :下丘脑 ;食欲 ;食欲调节网络 ;食欲促进因子 ;食欲抑制因子下 丘 脑 是 神 经 内 分 泌 的 核 心 。 哺 乳 动 物(包括人 ) 中 ,食欲受到下丘脑的综合调节 ,从而 使 机 体 得 以 维 持 自 身 的 能 量 稳 定 ,进 而 将 体 重严 格 控 制 在 一 个 很 小 的 波 动 范 围

3、 内 1 。 如 果 食欲亢进 ,不可避免地会导致体重增加 ,甚而达 到 肥胖 的 程 度 ; 相 反 , 厌 食 又 会 使 体 重 显 著 下 降 。 目前普遍 认 为 ,食 欲 表 现 的 调 节 中 枢 位 于 下 丘脑内 2 ,由其 辐 射 而 成 的 “食 欲 调 节 网 络 ” (A RN) 是一个协 同 合 作 、 相 互 影 响 的 精 细 调 节 环 路 1 ,其 中 众 多 的 食 欲 调 节 因 子 ( 包 括 多 种食 欲促进因子 和 抑 制 因 子 ) 起 着 极 其 重 要 的 信 息传递作用 。1 下丘脑 中 食 欲 调 节 的 神 经 解 剖 学 基 础 “网

4、络中心 ”下 丘脑是前 脑 底 部 的 一 个 灰 质 实 体 ,主 要 由内侧区和外侧区组成 。 内侧下丘脑区的主要 组 份是由神 经 元 构 成 的 核 团 ,包 括 前 、 中 、 后 三群 ;外侧下丘脑区 (L HA) 是 内 侧 区 核 团 与 脑 其 它部位联系的主要出口 。 应用脑区损伤或切除脑 区 的 神 经 通 路 的 研 究 证 实 : 内 侧 区 的 弓 状 核(A RC) 、 腹 内 侧 核 ( V MN ) 、 背 内 侧 核 ( DMN ) 、 室 旁核 ( PV N) 、 视 交 叉 上 核 ( SCN ) 和 外 侧 下 丘 脑 区 (L HA) 皆可 影 响

5、摄 食 行 为 ,因 而 推 断 这 些脑 区中存在 食 欲 调 节 通 路 1 ,是 下 丘 脑 食 欲 调节网络的 “网络中心 ”。A RC 、 V MN 和 DMN 属于内侧区的中群 核 团 , PV N 和 SCN 则 位 于 内 侧 区 前 群 3 。 A RC 中 不 少 神 经 元 能 合 成 食 欲 促 进 因 子 和 抑 制 因子 ,并且有轴突延 伸 至 V MN 、 DMN 、 PV N 以 及视 前区 中 。 V MN 是 “饱 感 中 枢 ”, 是 一 些 食 欲 调 节因子受 体 的 存 在 部 位 。 DMN 中 有 神 经 元 轴 突 伸 入 V MN ; A R

6、C 可 将 神 经 肽 Y ( N P Y ,一 种最重要的食欲 促 进 因 子 ) 传 递 至 DMN ,从 而 极 可 能 成 为 DMN 中 刺 激 食 欲 的 信 号 。 PV N 是目 前 唯 一 证 实 可 释 放 N P Y 的 下 丘 脑 区 , 是 食 欲促进因子作用 的 重 要 位 点 。 L HA 是 “饥 饿 中枢 ”,可合成 部 分 食 欲 促 进 因 子 。 SCN 是 “生 物节律中枢 ”,但在大鼠中其可能通过增加食欲促 进 因 子 的 释 放 来 启 动 夜 间 的 摄 食 活 动 3 。此 外 ,SCN 与 V MN 、 DMN 、 L HA 、 A RC 之

7、 间 皆有突触联系 。2 下 丘 脑 中 食 欲 调 节 的 神 经 内 分 泌 学 机 制“文件 ”与 “接收装置 ”211 食欲促进因子21111 N P Y :36 肽 ,下丘脑 中 最 重 要 的 食 欲 促 进 因 子 , 主 要 来 源 于 A RC 和 DMN 2 ,3 。 将N P Y 微量 注 入 不 同 的 下 丘 脑 区 皆 可 刺 激 动 物 的 摄食活 动 。 动 物 饥 饿 时 , PV N 中 N P Y 的 释放 显著增 加 。 哺 乳 期 母 体 对 能 量 的 需 求 增 加 ,在 A RC2PV N 轴 中 伴 随 出 现 N P Y 能 信 号 的 增

8、强 。 N P Y 的 Y1 与 Y5 受体参与调节 N P Y 对食欲的刺激 作 用 4 。 N P Y 是 一 个 天 然 存 在 的 食 欲 信息传递 因 子 1 ,对 其 它 多 种 食 欲 促 进 因 子和抑制因子 具 有 调 节 作 用 。 因 此 ,在 下 丘 脑 食欲 调节 网 络 中 , N P Y 是 一 个 最 重 要 的 基 本 成 分 。进 因 子 网 络 中 代 表 着 一 类 重 要 的 信 息 传 递 模式 2 。21114 黑素细胞凝聚素 ( MCH) :19 肽 ,主要来 源 于未定 带 和 L HA 。 Q u 等 8 报 道 , 黑 暗 开 始 时 的下

9、丘脑区 MCH 处理 可 增 强 大 鼠 夜 间 的 摄食 活 动 。 进 一 步 的 研 究 结 果 表 明 , MCH 和 N P Y 系统之间存在不少 平 行 之 处 ,诸 如 饥 饿 增 强 MCH 基因表达 ,在基 因 型 肥 胖 小 鼠 中 MCH mRNA 水平升高 ,MCH 也 刺 激 下 丘 脑 2垂 体 2肾 上 腺 轴 活 性 。 这 些 相 似 性 说 明 , MCH 可 能 与N P Y 一起协同调节机体的能量稳定状态 1 。21115 谷氨 酸 ( Glu) : 大 量 存 在 于 下 丘 脑 的 不 同 部位 , 可 刺 激 大 鼠 的 摄 食 行 为 。 Glu

10、 受 体 激 动剂 ( N2甲基 2D2天冬氨酸 ,N MDA) 仅在 微 量 注 入 L HA 时 才 显 示 出 刺 激 食 欲 的 作 用 , 从 而 表明 ,参与食 欲 刺 激 作 用 的 Glu 受 体 选 择 性 位 于 L HA 。 因 为 L HA 可 合 成 部 分 食 欲 促 进 因 子 ( 如 N P Y 和 GAL 等 ) ,有学者认为 N MDA 的刺 激作用可能与这些因子有关 。21112 甘 丙 肽 ( GAL ) : 29 肽 , 主 要 来 源 于A RC 、 DMN 和 PV N 。 GAL 合 成 细 胞 与 N P Y合成细 胞 之 间 有 着 直 接

11、的 突 触 联 系 , 尤 其 在 A RC 和 PV N 中 较 为 多 见 5 。 因 此 , GAL 对 摄 食 行为的诱 导 作 用 可 能 部 分 与 N P Y 有 关 。 近 来有研究表明 6 , GAL 对食 欲 的 刺 激 作 用 还 可 能部分通过活化 GAL 受体来实现 。 此外 , GAL 可 刺激 A RC 中 2内啡肽 ( 2END) 和 PV N 中 去 甲 肾上 腺 素 ( N E) 的 释 放 ; 鸦 片 肽 受 体 拮 抗 剂 (纳洛酮 ) 与 2 肾 上 腺 素 能 受 体 阻 断 剂 ( 萝 芙 素 ) 皆可显著降低 GAL 对食欲的诱导作用 。 毫 无

12、 疑问 , GAL 对食欲的刺 激 作 用 涉 及 其 它 的 食 欲 促 进 因 子 , N P Y GAL 2END 和 GAL N E 仅是其中的两条调节通路 。 21116 GABA : 同 Glu 一 样 , GABA 在 各 下 丘脑 区 大 量 存 在 。 向 V MN 、 DMN 和 PV N 中 引入 GABA 受 体 激 动 剂 ,很 容 易 刺 激 大 鼠 的 摄 食 行 为 。 不 少 实 验 证 实 , GABA 能 神 经 元 及 其 受 体 与 其 它 食 欲 调 节 因 子 ( N P Y、 GAL 、 2END 等 ) 有着形 态 与 功 能 上 的 联 系

13、。 近 来 有 证 据 表 明 ,A RC 中 GABA 和 N P Y 或 GAL 可共同表达于 某 些 神 经 元 9 , 并 且 不 少 共 表 达 N P Y 和 GABA 的神 经 元 可 投 射 至 PV N 中 10 。 因 此 , 有 专 家 指 出 PV N 中 GABA 可 能 通 过 与 N P Y 的 共同释 放 来 强 化 其 刺 激 食 欲 的 作 用 。 此 外 , GABA 还可能阻抑 食 欲 抑 制 因 子 M SH ( 促 黑 激 素 ) 的 释 放 , 从 而 提 高 靶 位 点 对 其 释 放 的 N P Y 的反应强度 1 。21117 食 欲 素 (

14、 Orexins O X) : 1998 年 ,两 个 独 立的实验小组分离并鉴定出一类 (两型 ) 新的食 欲 促进因子 。 Sakurai 等 11 将 之 命 名 为 食 欲 素 (O XA 和 O XB ) , 而 De L ecea 等 12 则 称 之 为 超 矮 因子 ( hypocrintin , Hcrt1 和 Hcrt 2 ) 。 O X 神经 元 主 要 位 于 下 丘 脑 的 背 区 、 外 侧 区 以 及 围 穹 窿 区 ( P F H) 11 ,12 。 O X 呈剂量相关性刺激 摄 食 活21113 内源性 鸦 片 样 肽 ( EO P) 虽 然 人 们 早就知

15、道 鸦 片 肽 具 有 促 进 食 欲 的 功 效 ,但 对 EO P生 理作用的重 视 还 是 在 分 离 鉴 定 出 2END 、 强 啡 肽 ( D YN ) 以 及 脑 啡 肽 ( EN K) 之 后 。 POMC ( 2END 的 前 体 ) 神 经 元 仅 位 于 A RC , 但 与 V MN 、 PV N 、 DMN 都有神经联 系 。 2END 与 受体结 合 后 发 挥 刺 激 摄 食 活 动 的 功 能 。 D YN 合成 细 胞 存 在 于 A RC 和 PV N 中 , 由 D YN 衍 生而成的 D YN A1 17 通过活化 k 受体来刺激摄 食行 为 。 EN

16、K 免 疫 活 性 广 泛 分 布 于 A RC 、 V MN 、 DMN 和 PV N 。 EN K 本 身 并 无 刺 激 食 欲的作用 ,但有 一 些 结 构 类 似 物 可 通 过 受 体 来增 强 食 欲 。 N P Y 可 刺 激 2END 的 释 放 7 ;A RC 中 2END 与 GAL 系 统 5 、 A RC 和 PV N中 2END 与 2氨 基 丁 酸 系 统 之 间 都 有 着 形 态 上 的联系 ; 鸦 片 受 体 拮 抗 剂 可 降 低 由 GAL 或 2氨基丁酸 ( GABA) 受 体 激 动 剂 诱 导 的 食 欲 刺 激 作 用 。 以 上 结 果 表 明 , 2END 通 路 在 食 欲 促动 ,但 O XA 的 作 用 相 对 较 强 。 S