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1、药学文献检索作业论 文 作 者 姓 名 ： 渠 文 涛作 者 学 号： 201012282785所 学 专 业： 药物化学论 文 完 成 时 间 ： 2010.12.262010 年 12 月 26 日黄酮类化合物抗癌作用机制的研究进展摘要： 黄酮类化合物抗肿瘤作用的研究由来已久，目前已发现具有抗肿瘤作用的黄酮类化合物主要有槲皮素、水飞蓟素、芦丁、柚皮甙等。黄酮类化合物尽管在体外试验中表现出很强的抗氧化能力,但由于在人体血浆中的稳态浓度低,所以作为抗氧化剂产生的抗癌作用是较小的。黄酮类化合物预防癌症的作用主要与其抑制硫氧还蛋白还原酶、抑制基质金属蛋白酶和抑制信号转导等作用机制有关。关键词：黄酮
2、类化合物; 类黄酮; 抗癌; 抗氧化；抗肿瘤Abstract ： People have studied Flavonoids anti-tumor effect for a long time, and have found lots of flavonoids has anti-tumor effect ,such as quercetin, silymarin, rutin, naringin and so on. Flavonoids, despite their strong antioxidant capacity in vitro, have low steady-state c
3、oncentrations in human plasma, and thus, as antioxidants, have very little anti-cancer effec.t Their cancer preventing effect can be attributed mainly to their ability to interact with basic cellular mechanisms. Such interactions include the inhibition of thioredoxin reductase, inhibition of matrix
4、metalloproteinases and inhibit the role of signal transduction ,and so on.Key words: Flavonoids; flavonoids; anticancer; antioxidant; antitumor黄酮类化合物（Flavonoids，又称类黄酮化合物） ，主要指具有色酮环与苯环为基本结构的一类化合物的总称，具 C6-C3-C6基本构型，为植物体多酚类的代谢物.根据黄酮类化合物化合物的结构不同，可将其进一步分为黄酮醇类（Flavonols） 、黄酮类（Flavones） 、黄烷酮类（Flavanones） 、
5、黄烷醇类（Flavanols）或儿茶素类（Catechins）、花色素类（Anthocyanins） 、异黄酮类（Isoflavones） 、二氢黄酮醇类（Dihydroflavonols）以及查耳酮类（Chalcones）等等。其中，黄酮和黄酮醇在天然食物中的含量相对最高 1-2。 OACB12345678 123456黄 酮 类 化 合 物 的 一 般 结 构 特 征目前研究表明，黄酮类化合物化合物对人体具有多种潜在的生物活性，如抗癌、抗病毒、抗菌、抗氧化、抗炎、抗衰老、增强免疫力、防治心脑血管系统疾病和呼吸系统疾病等等，由于黄酮类化合物具有低的氧化还原电位以及在化学作用中给出电子或氢原子
6、的能力,在体外试验中表现出很强的抗氧化作用。长期以来,一直认为黄酮类化合物主要通过抗氧化的作用机制,对人体产生抗癌和保护心血管的作用。但近年来,这种直接抗氧化作用机制的观点受到了挑战。同时,一些研究发现,黄酮类化合物可能通过活化内源性抗氧化酶的间接抗氧化机制,以及抑制硫氧还蛋白还原酶、抑制基质金属蛋白酶和抑制信号转导等机制而发挥其抗癌作用。现就近年来黄酮类化合物抗癌作用机制研究的进展作一综述，以期为相关研究提供更多的思路和启发 3。1 传统的抗氧化机制20 世纪 80 年代,有关抗氧化剂的假说比较流行。人们发现,膳食中的一些小分子抗氧化物质(维生素 C、维生素 E)能阻止体内活性氧的有害作用,
7、从而减少疾病的发生。在体外试验中,黄酮类化合物表现出很强的抗氧化能力,例如,将儿茶酚加入血浆中,可阻止过氧化物基团对血浆中的维生素 E、-胡萝卜素和脂质的氧化。因此,黄酮类化合物也被归属于此类的抗氧化物质。黄酮类化合物尽管在体外试验中表现出很强的抗氧化能力,但黄酮类化合物在体内抗氧化效果可受一些因素的影响而大大减弱。Lotito 等认为,黄酮类化合物在体内吸收很差。因此,无论短期或长期摄入富含黄酮类化合物的食物,人体血浆中的黄酮类化合物稳态浓度都很低,例如,槲皮素在人体血浆中的稳态浓度1mol/L,而维生素 C 和维生素 E 分别可达 30-150mol/L 和 15-40mol/L。除吸收差
8、和半衰期短以外,黄酮类化合物还要在肠道和肝组织中被大量代谢。通过生物转化,其代谢物的化学形式和物理性质有了很大改变,在水溶性提高的同时,其抗氧化活性可能受到影响。另一方面,人们在摄入蔬菜和水果等富含黄酮类化合物食物后,体内的血浆抗氧化能力可能会有所提高,这是由于食物中还含有维生素 C、维生素 E 等抗氧化性物质以及大量的果糖等膳食成分,而后者会刺激体内产生大量尿酸,尿酸也是一种很强的抗氧化性物质。所以,体内抗氧化能力的提高可能是由于果糖和食物中其他抗氧化成分所造成 4。通常认为,癌症的发生是由于体内活性氧物质的氧化应激作用,造成机体中的 DNA、蛋白质、脂质和生物大分子损伤,引起细胞增殖和细胞
9、凋亡阻滞,最后导致癌症。而体内的抗氧化剂(包括维生素 C、维生素 E、类胡萝卜素、谷胱甘肽、硒以及黄酮类化合物等)和一些抗氧化酶(超氧化物岐化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶)由于其直接或间接的抗氧化作用,可消除体内的活性氧物质,因此具有抗癌作用 5-6。根据以上的讨论,我们认为,黄酮类化合物在人体中的稳态浓度很低,作为一种抗氧化剂,所产生的直接抗癌作用较小,远不及维生素C 等其他抗氧化剂。2 诱导内源性抗氧化酶的间接抗氧化机制黄酮类化合物虽然在体内的直接抗氧化能力并不显著,但如果黄酮类化合物通过诱导体内的一些抗氧化酶而间接地发挥抗氧化作用,这可能成为解释黄酮类化合物抗癌作用的一种机制。近年
10、来,体外试验发现 7,10mol/L 槲皮素和毛地黄黄酮可显著抑制活性氧造成培养细胞的 DNA 氧化损伤;槲皮素等黄酮类化合物能诱导一些抗氧化酶或相共轭酶(还原型辅酶-醌氧化还原酶、谷胱甘肽 S-转移酶)的亲电子反应元件媒介表达 8;毛地黄黄酮在诱导肺癌细胞凋亡的同时,过氧化氢酶和超氧化物岐化酶浓度也有所提高。因此,推测黄酮类化合物可通过间接抗氧化作用机制发挥其抗癌作用。有研究者试图在体内试验中证实黄酮类化合物的间接抗氧化剂作用,然而,结果却不令人信服。在 25 d 的体内试验中发现,每天服用 600 g 蔬菜和水果的人群中, 虽然谷胱甘肽过氧化物酶活性提高约 15%,血浆脂质氧化速度减慢,但
11、所检测的其他氧化还原指标并无明显变化。在 Duthie 等试验中,给自愿受试者每天服用 750 ml 酸果蔓汁或安慰剂, 2周后观察与 DNA 氧化损伤相关指标的变化,未发现抗氧化剂状态、抗氧化酶和脂质状态生物标记物等指标的变化 9-10。Briviba 等进行人群干涉试验,连续 8 周给自愿受试者每天服用蔬菜和水果,也未观察到 DNA 损伤、脂质过氧化和抗氧化能力指标的变化 11。因此,有关黄酮类化合物作为间接抗氧化剂的抗癌作用机制也有待进一步探讨。3 抑制硫氧还蛋白还原酶硫氧还蛋白(TRX)是一类分布广泛的小分子硫氧化还原酶，其结构中一般都有一个具有氧化还原活性的 Cys-Gly-Pro-
12、Cys 的氨基酸序列，在活化区域内则含有具备氧化还原活性的二硫巯基。硫氧还蛋白在维持细胞功能方面起重要作用，可调节细胞凋亡的发生、影响核因子 KB(NF-KB)的 DNA 结合活性等。Quercetin(化合物 4)是硫氧还蛋白的抑制剂，对该酶的 IC50值为 097 molL，可使细胞生长周期停止在 S 期，细胞聚集在 sub-G1 期，进而发生凋亡。另外，Quercetin 还能通过线粒体途径激活 caspase-3 和 caspase-9，从而诱导肝癌细胞 HepG2 凋亡 15-16。O化 合 物 4-槲 皮 素O OHOHOHHO OH4 抑制基质金属蛋白酶的机制基质金属蛋白酶(ma
13、trix metalloproteinases，MMPs)是一组含 Zn2+的、参与降解细胞外基质(extraeellular matrix，ECM) 的最重要的蛋白酶。目前已知的 MMPs 可分为分泌型和膜型两类。一般隋况下，MMPs 以酶原形式存在，而在特定的情况下，其既可被体内存在的天然激活剂激活，也可被体内特定的抑制剂(TIMP)所抑制。研究已证实 MMPs 参与人体众多的生理和病理过程，其中MMP-2 和 MMP-9 与肿瘤细胞的转移有关，因此可通过对 MMP-2 和 MMP-9 的抑制来预防肿瘤的转移 12 。Ko 等 36 种黄酮类化合物的研究发现：Myricetin(化合物 5
14、)对 MMP-2 的抑制能力最强，其机制与抑制 PKC 转位、ERK 磷酸化和 c-jun 蛋白表达来阻断内源性或 TPA 诱导的 MMP-2 的活性有关。O化 合 物 5-杨 梅 树 皮 素OOHOHOHHO OH OH体外研究表明，Myficefin 对人类结肠癌细胞 320HSR、320DM、HT29 和205-X 中 MMP-2 的 IC50分别为 1118、1156、1325 和2351molL。Vijayababu 等 quercetin 对前列腺癌细胞中 MMP-2 和 MMP-9的表达有抑制活性，且具剂量依赖性。在用 100molL 的 Quercetin 对前列腺癌细胞 PC
15、-3 进行处理后，细胞的 MMP-9 酶原水平增高，而 MMP-9 水平显著降低 13。5 抑制信号转导机制在细胞信号传递通路上，任何一个环节的错误都可能影响到细胞分裂，而细胞增殖的失控就可能导致肿瘤的发生、发展 14。Mirzoeva 等研究发现，前列腺癌细胞 PC3-M 中低氧诱导因子-1 (HIF-1) 亚单位蛋白水平在低氧条件下呈时间依赖性递增，而芹菜黄酮作用过的癌细胞，在低氧及含氧量正常的条件下，HIF-1 亚单位蛋白的表达均显著降低 17。研究还发现：芹菜黄酮可以通过降低蛋白的稳定性和 HIF-1 中 mRNA 的水平来抑制 HIF-1 的表达；芹菜黄酮可抑制 PC3-M 细胞 A
16、kt 和 GSK-3B 磷酸化；在人前列腺癌中，它还能抑制与癌症进展相关的低氧活性信号途径，尤其是 P13KAktGSK-3 途径。Gossne 等的研究也表明 18-19，染料木黄酮可通过抑制 NF-KB 信号通路增强胰腺癌组胞对顺铂的敏感性。染料木黄酮除可诱导卵巢癌细胞凋亡之外，还可引起细胞的自吞噬作用，这可防止由于凋亡信号改变而引起的耐药性发生。阐明芹菜黄酮可诱导癌细胞凋亡的信号途径，有助于研究其类似黄酮类化合物的信号转导机制，很可能为癌症的预防和治疗提供一种新思路。6 其他机制 除上述机制外，黄酮类化合物的抗肿瘤作用还与丝裂原激活的蛋白激酶(MAPKs)有关。该类酶属丝氨酸苏氨酸蛋白激酶类，包括 ERK12、丝裂原激活的蛋白激酶的激酶(MEK)、MEK 激酶(MEKK)、p38 丝裂原激活的蛋白激酶等 20。MAPKs 在调节
