细胞因子在急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征中的作用

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1、1细胞因子在急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征中的作用摘要: 急性肺损伤/ 急性呼吸窘迫综合征是多病因所致的一种急性呼吸衰竭,病死率高 ,严重威胁人类的健康。自 1967 年, 急性呼吸窘迫综合征首次报道以来,对其发病机制的探讨一直是研究领域的热点。大量实验和临床证据表明,促炎和抗炎细胞因子在急性肺损伤/ 急性呼吸窘迫综合征中起关键作用。现对细胞因子在急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的发病中的作用进行阐述。关键词 :急性肺损伤;急性呼吸窘迫综合征;细胞因子; 作用急性肺损伤(acute lung injury,ALI)和急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress synd

2、rome,ARDS)是指机体遭受严重的创伤、休克、酸中毒及严重感染等因素引起的继发性弥漫性肺实质损伤,临床表现为急性呼吸窘迫和顽固性低氧血症1。ALI 和 ARDS 具有性质相同的病理生理改变,主要病理特征为肺泡渗出液中富含蛋白质的肺水肿及透明膜形成,并伴有肺间质纤维化。由肺内炎性细胞(如嗜酸性粒细胞、巨噬细胞)为主导的肺内炎性反应失控导致的肺泡毛细血管损伤,是形成肺毛细血管通透性增高、肺水肿的病理基础。病理生理改变以肺顺应性降低、肺内分流增加及通气/血流比例失调为主。严重 ALI 或 ALI 的最严重的阶段被定义为 ARDS。ALI 是导致重症2患者呼吸衰竭的主要原因,大量实验和临床证据表明

3、,促炎和抗炎细胞因子在 ALI/ARDS 中起关键作用2。重建促炎和抗炎细胞因子平衡 ,协调细胞因子的释放,阻断炎性介质的瀑布反应已成为 ALI/ARDS 研究的热点3。1细胞因子的概念细胞因子是由炎性细胞刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质,作为细胞间信号转导分子,主要调节免疫应答、参与免疫细胞分化发育、介导炎性反应刺激造血功能并参与组织修复等。根据细胞因子在炎性反应中的不同作用分为:促炎细胞因子和抗炎细胞因子4。2细胞因子的特性2.1促炎细胞因子也称前炎性因子, 主要包括肿瘤坏死因子( tumor necrosis factor, TNF)、白细胞介素 1( interl

4、eukin-1, IL-1)、IL-6、IL-8、干扰素 ( interferon-,IFN-),与炎症的发生发展密切相关4。2.1.1TNFTNF 是一种单核因子,主要由单核细胞和巨噬细胞产生,脂多糖是较强的诱导剂。IFN-、单核细胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor,M-CSF)、粒-单核细胞集落刺激因子(granulocyte macro-phage colony stmi ulating factor,GM-CSF)对单核细胞/巨噬细胞产生 TNF- 有诱导作用, 而前列腺素则有抑制作用。TNF- 被认为是引起 ALI/ARDS 最重

5、要的细胞炎性因子之一。其3作为重要的信号因子,能启动、放大和延续全身或局部炎性反应。 ALI/ARDS 时, TNF- 主要来自肺泡巨噬细胞,可以激活损伤的粒细胞、内皮细胞、血小板等,进一步释放氧自由基、脂质代谢产物、溶酶体酶等介质,诱导组织细胞损害, 引起 ALI/ARDS。TNF- 能诱导IL-10 及 IL-4 的合成,而二者又可强烈的抑制 TNF-、IL-1、IL-6 等炎性介质的合成。TNF- 还可动员、趋化、黏附、聚集、激活多形核白细胞(polymorphonuclear, PMN),并能动员骨髓白细胞进入血液循环。TNF- 能促进 PMN 的吞噬能力, 促进 PMN 脱颗粒和释放

6、溶酶体,增强 PMN 呼吸爆发,产生大量脂质代谢产物,引起为血管舒缩异常和微血栓形成,促进 ALI/ARDS 发生。2.1.2IL-1IL-1 是另一种主要的促炎因子,与 TNF 一起共同启动炎性反应5。IL-1 是由巨噬细胞产生的炎性细胞因子,分为 IL-1a、IL-1 和 IL-1 受体拮抗剂 ( interleukin-1 receptor antagonist, IL-1ra)。IL-1 又名淋巴细胞活化因子、前炎性反应细胞因子, 其可刺激内皮细胞表达 IL-8 和白细胞黏附因子 , IL-8 可促进中性粒细胞的跨膜游出。IL-1 可激活血管内皮细胞, 增加炎性介质的释放,诱导或上调血

7、管内皮细胞表达黏附分子,吸引 PMN 聚集。与 TNF 相似, IL-1 的生物学效应都是因为其他致炎因子生成的增多而引起的。因为 IL-1 位于细胞表面,所以活化的巨噬细胞可以通过直接的细胞接触而使 T 细胞增殖。IL-1 还可以增量调节环氧化酶 2 的表达,而增强前列腺素合成的关键阶段。42.1.3IL-6又名 B 细胞刺激因子, 具有广泛生物活性和免疫调节作用。IL-6 主要由 T 细胞、内皮细胞、单核细胞产生。当创伤、休克、感染、手术等刺激因素作用于机体时, IL-6 可异常增高,其激活补体及 C-反应蛋白的表达,产生细胞损害, 同时可诱导产生黏附因子,还可激活星形胶质细胞、血管内皮细

8、胞,引起淋巴细胞活化, 进一步导致炎性反应的加剧。另外, IL-6 可以激活中性粒细胞,使其释放一系列超氧化合物,损伤细胞6 。研究表明, IL-6 作为炎性细胞分化的主要调节因子,在 ALI 中浓度非常高 ,促进激活巨噬细胞分化和浸润,还可以上调黏附分子和其他细胞因子的表达,从而加强炎性反应7。2.1.4IL-8IL-8 是第一个被发现的具有活化趋化作用的细胞因子,有由多种参与炎性反应的细胞产生,如巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和内皮细胞等,是最强的 PMN 和 T 淋巴细胞激活和趋化因子,它的血浆水平被认为是严重组织损伤的标志8。它的主要作用是激活和趋化吸引中性粒细胞到炎症部位,而且能够促

9、进中性粒细胞激活,触发脱颗粒,表面黏附分子的表达及活性氧分子产物释放,是中性粒细胞激活和迁移的重要调节因子9。有研究表明,在 ARDS 时血清 IL-8 水平显著升高,而在发病早期的血清 IL-8 水平可以作为 ARDS 的预后指标10。2.1.5IFNIFN 参与固有免疫应答。在 19 世纪 50 年代,人类第一次发现 IFN 时,把它当作是白细胞分泌的与病毒感染有关的因子。深入研究后发现, IFN- 除了有抑制病毒感染的作用外,还有广泛的促炎5性反应效能。IFN- 是由 Th1 细胞(CD+4、CD+8) 及自然杀伤细胞生成。它还能促进 CD+4T 细胞分化成 Th1 细胞,能通过正反馈扩

10、增其产物。其主要作用似乎是启动循环及阻止巨噬细胞,诱导自然免疫应答中其他促炎蛋白的表达,包括 TNF 及 IL-1。ALI 可能是由 IFN-激活肺泡巨噬细胞所介导产生的。另外, IFN- 阻止 CD+4T 细胞分化为 Th2 细胞 ,从而阻止抗炎因子 IL-4、IL-10 的分泌。2.2抗炎因子特性主要包括 IL-4、IL-10、IL-13、IL-1ra,有拮抗炎性介质的作用,抑制炎症的发展加剧4。2.2.1IL-10IL-10 在小鼠主要由 Th2 细胞产生, 而人 IL-10 主要来源于 CD+4、CD45RO+记忆性 T 细胞,另外 B 细胞、单核巨噬细胞及正常气道上皮细胞也可产生 I

11、L-10。 IL-10 是一种重要的抗炎因子和免疫抑制剂,通过多种机制下调炎性反应11。IL-10 能抑制单核巨噬细胞产生 TNF-、IL-1 、IL-8、GM-CSF、G-CSF,抑制 Th1产生 IL-2 和 IFN-,并下调单核细胞表达主要组织相容性复合物类分子12;抑制缺血再灌注损伤小鼠肺核因子 B(nuclear factor-B, NF-B)活性, 从而抑制细胞因子转录;对抗 TNF-、GM-CSF、G-CSF 抑制中性粒细胞凋亡; 另外, IL-10 能增强受脂多糖刺激的中性粒细胞释放 IL-1ra,从而和 IL-1 竞争受体。有实验表明,抗 IL-10 治疗可以使 IL-6 m

12、RNA 表达增强13 。因此, IL-10 在全身性炎性反应过程中起保护作用。气管吸入外源性 IL-10 能降低 ALI 小鼠模型支气管肺泡灌洗液中的 TNF-,血管通透性降低,同时降低细胞黏附分子的表达, IL-10 保护 ALI 的作用明显高于 IL-13、IL-14、IL-12。62.2.2IL-4IL-4 是由 Th2 细胞生成并通过正反馈作用促进 CD+4细胞分化为 Th2 细胞 ,是重要的抗炎因子之一,在体液免疫及抗原呈递中起关键作用。另外, IL-4 对于 Th1 细胞的生成有下调作用,并能抑制 TNF、IL-1、IL-8、前列腺素 E2 的生成。2.2.3IL-13IL-13

13、和 IL-4 生物学作用相似, 但并不直接作用于 T 细胞。IL-13 抑制环氧化酶 2 的活性, 抑制前列腺素的生成 ,促进抗炎介质脂氧素 A4 的生成。IL-13 还可增加 IL-1ra 的生成并可以减弱白细胞内皮细胞的相互作用,从而抑制炎性反应。3细胞信号转导通路的作用最新研究发现, 一些细胞信号转导通路与 ARDS 发病密切相关,如Toll 样受体(Toll like receptor,TLRs)G 蛋白、肾上腺素受体、NF-B、各种蛋白激酶家族(MAPK 等)、JAR 激酶信号转导 -转录激活因子( JAK/STAT)等,特别是 TLRs(尤其是 TLR4、TLR2), 在机体免疫应

14、答和防御过程中可能起到十分重要的作用,但其在 ARDS 发病中的确切机制有待进一步阐明14。另外, NF-B 的激活与 ALI/ARDS关系密切,NF-B 能与多种基因启动因子和增强子特定的 B 序列结合, 参与机体急性炎性反应的发生和发展。TNF-、IL-1 、IL-6、IL-8、IL-12、M-CSF 、GM-CSF、细胞间黏附分子 1、E-选择素(ELAM-1)、血管内皮细胞间黏附分子 1 等因子均受 NF-B 调节。TNF-、IL-1、脂多糖/细菌毒素、自由基/ 氧化剂、放射线、病毒及其代谢产物等可促进 NF-B 的活化, 激活的 NF-B 进入细胞核内,与靶基因 B 位点结合,迅速诱

15、导靶基因的转录,调控细胞因子、化学7趋化因子、黏附分子协同刺激分子的相关的基因表达,从而引起上述炎性介质的释放,导致肺泡内炎性细胞浸润,致肺损伤15-17 。Le Tultzo 等18研究证实,在 ALI 大鼠模型中,肺组织中 NF-B 被激活的同时,伴有 IL-1、TNF- 等细胞因子 mRNA 表达增强,抑制 NF-B的活化可减轻 ALI 损伤程度。目前证实,NF-B 是一个重要的转录因子, 广泛参与机体免疫、炎症、应激反应的生理病理过程19。4细胞因子在 ALI/ARDS 中的变化自 1967 年 Ashbaugh 等首先报道 ARDS 以来,经过几十年的研究, 对 ARDS 的本质和发

16、病机制有了较为深刻地认识,但 ALI/ARDS发病机制错综复杂,迄今尚未完全阐明, 随着失控的炎性反应引发多脏器功能不全综合征理论的出现,使人们对 ALI/ARDS 认识转向对炎症发生、调控的认识, ALI/ARDS 是全身炎性反应在肺部的表现,也是机体正常炎性反应过度的结果,是炎症瀑布反应发展过程中的一个阶段。其中炎性介质构成了 ALI/ARDS 炎性反应和免疫调节的“细胞因子网络”, 通过不同的信号转导途径, 调控机体的炎性反应。机体内复杂的细胞因子网络中,细胞因子之间相互作用形成了许多正负反馈。在炎性反应中,促炎性介质与抗炎介质经常处在此消彼长动态变化之中,深入研究促炎因子和抗炎因子在炎性反应中的变化规律,有助于对ARDS 发病机制的研究。