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1、肿瘤的精准医疗：概念、技术和展望杭渤 1,2，束永前 3，刘平 3，魏光伟 4，金健 1，郝文山 5，王培俊 2，李斌 1,2，毛建华 1 摘要精准医疗是指与患者分子生物病理学特征相匹配的个体化诊断和治疗策略。肿瘤为一复杂和多样性疾病，在分子遗传上 具有很大异质性，即使相同病理类型的癌症患者，对抗癌药物反应迥异，因此肿瘤学科成为精准医疗的最重要领域之一。组学大 数据时代的来临和生物技术的迅速发展奠定了精准医疗的可行性。本文介绍精准和个体化医疗的概念、基础和意义，简述近年 来在此领域的最新进展，以及对实施精准医疗的方法和技术进行分析和归纳，首次将其分为间接方法（生物标志物检测及诊断） 和直接方法
2、（病人源性细胞和组织在抗癌药物直接筛选的应用），最后扼要阐述精准医疗的前景和面临的挑战。关键词： 精准医疗 个体化医疗 分子组学 生物标志物检测 病人源性细胞和组织 Precision cancer medicine: Concept, technology and perspectivesHANG Bo1,2, SHU Yongqian3, LIU Ping3, WEI Guangwei4, JIN Jian1, HAO Wenshan5, WANG Peijun2, LI Bin1,2, MAO Jianhua1 AbstractPrecision medicine is defined
3、as an approach to personalized diagnosis and treatment, based on the omics information of patients. Human cancer is a complex and intrinsically heterogeneous disease in which patients may exhibit similar symptoms, and appear to have the same pathological disease, for entirely different genetic reaso
4、ns. Such heterogeneity results in dramatic variations in response to currently available anti- cancer drugs. Therefore, oncology is one of the best fields for the practice of precision medicine. The availability of omics- based big data, along with rapid development of biotechnology, paves a way for
5、 precision medicine. This article describes the concept, foundation and significance of precision medicine, and reviews the recent progresses in methodology development and their clinical application. Then, various current available biotechniques in precision medicine are evaluated and classified in
6、to indirect (biomarker-based detection and prediction) and direct (patient-derived cells and tissues for direct anti-cancer drug screening) categories. Finally, perspectives of precision medicine as well as its facing challenge are briefly discussed.Key words: precision medicine personalized medicin
7、e omics biomarker detection patient-derived cells and tissue 2011 年，美国国家科学院在 “迈向精准医疗：构建生物医学研究知识网络和新的疾病分类体系”报告中，对“ 精准医疗（precision medicine）” 的概念和措施做了系统的论述 1。报告探讨了一种新的疾病命名的可能性和方法，该方法基于导致疾病的潜在的分子诱因和其他因素，而不是依靠传统的病人症状和体征。报告建议通过评估患者标本中的组学（omics）信息，建立新的数据网络，以促进生物医学研究及其与临床研究相整合。美国总统奥巴马在 2015 年 1 月 20 日的国情咨文
8、中正式将“精准医疗计划”作为美国新的国家研究项目发布，致力于治愈癌症和糖尿病等疾病，让每个人获得个性化的信息和医疗，从而“引领一个医学新时代” 。此举措很快得到了美国政府研究机构和医学界的热烈响应 2, 3，当然也包括来自医学界和社会的争议。1 精准医疗与个体化医疗 1.1 定义什么是精准医疗（又称精确医学），其与通常所讲的个体化医疗（personalized medicine）又是什么关系？精准医疗就是与患者分子生物病理学特征，如基因组信息，相匹配的个体化诊断和治疗策略。个体化医疗利用诊断性工具去检测特定的生物标志物，尤其是遗传性标志物，然后结合患者的病史和其他情况，协助决定哪一种预防或治疗
9、干预措施最适用于特定的患者。通俗地讲，个体化医疗就是考虑患者本身的个体差异，药物治疗因人而异，为理想化的治疗。而精准医疗着眼于一组病患或人群（图 1），相对于个性化医疗针对个体病患的情况更为宽泛，更可行。两者有共同的内涵。也有医疗和研究机构将这两个概念放在一起，如杜克大学的“精准和个体化医疗中心”。图 1 精准医疗的核心 Fig. 1 Heart of precision medicine无论是个体化或精准医疗，都涉及到个性化和标准化两个理念的平衡，这是现代医学发展的必由之路。精准医疗的理念是把个体化预见性治疗建立在以分子生物学特征或指标为基础的标准化方法上的。虽然目前个性化或精准医疗的实践远
10、落后于理论，但在医学界已创造了一种文化氛围或理念转变，即一种类型的药物适合于所有的病患（one sizefits all）的时代已经过去，没有什么治疗是常规的（there is nothing routine)。“精准医疗” 这个概念事实上已经存在多年，而且很早就在中国的中医实践中体现。中医对同一个病症可以有多个不同的药方，因为要考虑到每一个病人的不同体质类型、心理特征和环境情况等。另外，中医将人区分为柴胡人、半夏人等，也是基于病人的基本体质。而如何应用现代科学技术来解释中医这些个体化对症治疗的机制和基础，尤其在肿瘤精准医疗中的应用，则是一个非常有意义，也是极具挑战性的现代课题。1.2 精准医
11、疗的发展现代个体化医疗的时代始于 21 世纪初，紧随当时人类基因组计划（human genome project，HGP ）的完成以及在 Nature 和Science 杂志上人类基因组信息的发表 4, 5。此计划于 1990 年由美国能源部（ DOE）和国家卫生研究院（NIH）启动。本文部分笔者所在的美国劳伦斯伯克利国家实验室（LBNL）是当时能源部进行人类基因组研究的主要基地之一。其中金健博士更是直接参与者，开发了第一代 DNA 测序技术。英国、日本、法国、德国和中国等相继加入此计划，于 2003 年成功完成了测定人类 23 对染色体的遗传图谱、物理图谱和约 30 亿个碱基对的 DNA 序
12、列的目标，被称之为生命科学的“登月计划” 。当时号召来自各行各业的科学家和科技特长者参与此计划，包括遗传学家和分子生物学家，和来自化学、物理、工程、生物信息和伦理学的科学家通力合作。人类基因组计划无疑是走向精准医疗的关键第一步。而今天的精准医疗的实现，也同样需要各类科学家和临床医生通力合作，应用和开发新的理念方法和技术。精准医疗适合医学各个学科，但基于种种原因，目前肿瘤学科是实施和加强精准医疗的最佳选择领域之一。本文主要围绕肿瘤的精准医疗，对其概念、技术和未来进行综述。2 肿瘤精准医疗的分子病理基础癌症是当今危害人类健康的主要疾病。在中国，癌症发生率正处于快速上升期，癌症已成为第一死因。人类癌
13、症与环境因素息息相关，其通过基因组（genome）的异常改变而发生和演变，使细胞发生病理改变，导致肿瘤的无限生长和转移。越来越多的证据显示，癌症是一种复杂和多样性疾病，患者可能表现出类似的症状，并具有相同的病理改变，却可能由完全不同的基因变化而造成。正因为这样的异质性（heterogeneity）（图 2），病理同类型癌症患者对目前可用药物的反应率差别很大。比如对传统的放疗和化疗，患者可能有数种截然不同的反应（图 3）。总而言之，某一特定治疗往往只有一部分肿瘤患者有反应，而问题的关键是我们无法预知哪些患者会受益。因为无法在治疗前判断不同肿瘤个体对药物的敏感性和耐药性，许多患者往往遭受不必要的和
14、（或）损害性大（副作用）的治疗。由此肿瘤精准治疗的概念应运而生。图 2 乳腺癌的异质性 Fig. 2 Heterogeneity of breast cancer 应用 PAM50 将 258 个乳腺癌人分为 5 个分子类型图 3 放疗和化疗的多样性反应 Fig. 3 Diverse responses to radiotherapyand chemotherapy可以说，目前肿瘤精准治疗的主要基础无疑是与肿瘤遗传相关的易感癌基因的发现和在分子水平对这些基因变化的检测，由此提供生物指标和信息，从而达到个体化和预见性的治疗。这些基因包括癌基因（oncogenes）和抑癌基因（tumor supp
15、ressor genes），而癌基因的激活和抑癌基因的失活是肿瘤发生的关键因素。目前发现的癌相关基因已超过 400 个。毛建华等也发现了数个癌相关基因和其功能，如 AURORA-A6、 FBXW77、 HIPK28和 PTEN9等，其中有的已经被应用于临床实践，如 FBXW7。在肿瘤发生和发展的不同阶段，这些癌相关基因的突变（mutation）、扩增（ amplification）和过度表达（overexpression）以及抑癌基因的缺失（loss ）和低表达（ low expression）等形式特征变化与肿瘤的发生、演进和转移密切相关。每个肿瘤都与特定癌基因的突变和相关信号通路的异常相关
16、联（图 4），而这些信息是用来确定药物治疗靶点和干扰通路的基础，如同时应用 IGF-1R 和 ALK 抑制剂的联合靶向治疗，有效提高了对含有 ALK 融合基因的肺癌治疗效果 10。近年来靶向治疗（targeted therapy）已经在很多医院开展，多个靶向治疗癌症药物已经在美国和欧洲上市，还有很多正处于临床试验阶段。而很多这种靶向治疗或药物都伴随有相应的分子生物学标志，即伴随生物标志物（companion biomarker），或相关配套诊断试验，以确定病人对药物反应或发生副作用的可能性 11。图 4 EGFR/RAS 通路及其相应的靶向抗癌药物 Fig. 4 EGFR/RAS pathway and corresponding targetedanticancer drugs目前支持个体化或精准医疗的理论和实践基础就是个体间在分子遗传上的差异，后者被认为是人类疾病易感性和药物反应的决定性因素。早期的例子充分证明了遗传与肿瘤精准医疗的关系
