负反馈调控大肠杆菌基因振子的分岔控制 潘艳芳 刘海鸿 云南师范大学数学学院 摘 要： 讨论了利用负反馈调控大肠杆菌基因振子的动力学行为.研究发现, 在原带有时滞调控模型中, 转录时滞和翻译时滞之和增大到某个临界值, 分岔发生.有趣的是, 在模型中引入负反馈控制后, 转录时滞和翻译时滞和的界值增大, 分岔推迟发生, 也即模型可在一个更大的时滞范围内依然保持稳定.最后给出了数值模拟.关键词： 基因调控; 稳定性; Hopf 分岔; 时滞; 分岔调控; 状态反馈; 作者简介：潘艳芳, 云南师范大学数学学院硕士研究生, 主要从事非线性动力学研究.Bifurcation and Control of Escherichia coli Gene Oscillations with Negative State FeedbackPan Yanfang Liu Haihong Department of Mathematics, Yunnan Normal University; Abstract： This paper studies the dynamical behavior of oscillatory expression in E. coli with negative state feedback. Results show that the bifurcation happens when the sum of the time delay reaches a critical value.Interestingly, after adding the control of negative state feedback, the Hopf bifurcation phenomenon is delayed, which indicates that the model can keep steady within a bigger range. What's more, numerical simulations are carried out to support the theoretical analysis.Keyword： genetic regulatory; stability; Hopf bifurcation; delay; bifurcation control; state feedback; 0 引言在大肠杆菌中, 蛋白质的转录和翻译是被一个或多个 sRNAs 调控.目前, 大约有80 种知名的 sRNAs 在大肠杆菌里[1,2].近几年, 大肠杆菌 sR-NAs 调控的基因网络被提出来.Shimoni 等人[3]建立了一个三维常微分系统探索三种大肠杆菌中被 sRNAs 调控的基因, 其模型如下:其中, S 是 sRNA 的浓度, M 是 mRNA 的浓度, P 是蛋白质浓度.参量 gs是 sRNA 的转录率, g m是 mRNA 的转化率.d s是 sRNA 的降解率, d m是 mRNA 的降解率, d p是蛋白质的降解率, α 是两种 RNA 的结合率.后来 Monk[4]提出了一个有效的模型去描述在基因调控网络里 mRNA 转录和蛋白质表达的复杂关系.模型被描述如下:其中, G (P) =ι/[1+ (P/P 0) ]是新的 mRNA 分子的产生率, P 0是代表蛋白质的浓度, n 是 Hill 系数, ι 缺省时转录因子的转录率.考虑到模型 (2) , 模型 (1) 被修改为:张远等人[5,6]修改了模型如下:其中 τ m是转录时滞, τ p翻译时滞.在本文, 不同于文献[5, 6]中的时滞调控, 我们利用负反馈方法调控系统 (4) 的动力学行为.1 Hopf 分岔与控制解方程组得系统 (4) 的平衡点 Ed= (S, M, P) , 在系统 (4) 基础上, 引入 β (P (t) -P) , β 负反馈参数, β0, gp>0, dS>0, dm>0, dp>0, α>0, β0) , 把它代入特征方程 (7) 得:-iω-A 1ω+i A 2ω+A 3-F1ω (sinωτ+icosωτ) -F2 (cosωτ-isinωτ) =0.分离虚部和实部, 得:对 (9) 中 cos (ωτ) +sin (ωτ) =1, 得到在这里, p=A 1-2A2, q=A2-2A1A3-F1, r=A3-F2.令 z=ω, (10) 可改写成其中, A 3-F2>0, A3+F20, 对于任意的 τ≥0, 特征方程 (7) 所有的根都具有负实部.证明由引理 1, 当 τ=0 时, (7) 所有的根都具有负实部.由引理 2, 若 A3+F20 时, 特征 (7) 没有纯虚根, 由计算 λ=0 不满足 (7) .所以, 引理 4 得证.综合考虑引理 1~4, 我们得出了以下的结论.定理 1 对于受控系统 (5) , 有以下结论.Ⅰ.若 A3+F2>0, 对于任意的 τ>0, (5) 的正平衡点 Ed= (S, M, p) 是渐近稳定的.Ⅱ.若 A3+F2τ 0时, E d= (S, M, p) 是不稳定的, 当 τ=τ 0时, 系统 (5) 在平衡点 Ed= (S, M, p) 处发生 Hopf 分岔.2 数值模拟我们利用 Mathematics 进行数值模拟.首先, 我们参照文献[5]取参数 gs=1, gp=0.02, ds=0.02, dm=0.02, dp=0.008, α=0.02, ι=4, n=5, p 0=10, 系统 (4) 变为:此时, 系统 (15) 的平衡点 (S, M, P) 为 (1.1745, 41.5713, 10.3925) .当 β=0 时, 系统 (15) 变成系统 (7) .由参考文献[7]的引理 2, 我们可以求出 ω 0=0.0797017, τ 0=13.6616.当 τ∈[0, 13.6616) , 平衡点 (S, M, P) 是渐近稳定的 (见图 1) .当 τ>13.6616 时, 系统 (15) 的平衡点 (S, M, P) 不稳定, 出现 Hopf 分岔 (见图 2) .本文寻找了一个合适的 β 来调控系统 (4) .首先, 我们选取 β=-0.02.从 (13) 和 (14) , 得 ω 0=0.0724368, τ 0=17.2102.系统 (15) 和系统 (4) 的平衡点都是 (1.1745, 41.5713, 10.3925) , 但是阈值 τ 0已经从 13.6616 增加到17.2102, Hopf 分岔被推迟了.因为反馈控制器 β=-0.02, 我们有 A3+F2τ 0=17.2102 时, 系统 (15) 在平衡点 (S, M, P) 发生 Hopf 分岔 (见图 4) .通过 Mathematics 计算可得, 当 β∈ (-0.383866, 0) 时, 系统 (15) 的 Hopf分岔被推迟.于是, 我们选取 β=-0.4, 此时 S3+F2>0.根据定理 1, 对于任意τ>0, 系统 (15) 的平衡点 (S, M, P) 是渐近稳定的, 不再发生 Hopf 分岔 (见图 5) .图 1 取 gs=1, gp=0.02, ds=0.02, dm=0.02, dp=0.008, α=0.02, ι=4, n=5, p0=10, β=0.系统 (4) 的波形图和相图 (当 τ=τm+τp=6+6=12τ0=13.6616 时, 平衡点 (S, M, P) 不稳定) 下载原图图 3 当 β=-0.02 时, 系统 (15) 的波形图和相图 (当τ=τm+τp=7+7=14τ0=17.2102 时, 平衡点 (S, M, P) 是不稳定的) 下载原图图 5 当 β=-0.4 时, 系统 (15) 的波形图和相图 (当 τ=τm+τp=10+10=20 时, 平衡点 (S*, M*, P*) 是渐近稳定的) 3 总结与展望总结:在本文中, 引入了一个负反馈控制方法[9], 内容上, 文中加入负反馈的控制模型与原时滞反馈控制模型相比, 负反馈控制模型更有利于大肠杆菌基因振子的分岔调控.方法上, 负反馈的控制模型计算更加简便.所以, 在基因调控的问题上, 负反馈作用不容忽视.展望: (1) 本文引入的时滞调控和状态反馈调控虽然都运用 Mathematics 对系统进行了数值仿真模拟.但是, 能否运用于实践, 还有待于我们做更多实验探究.(2) 大肠杆菌模型中负反馈调控稍优于正反馈调控, 但在更高维模型是否会出现不同的结果, 有待我们进一步研究.也通过参数控制的方式探讨了两种调控共同调控基因网络模型.在以后的研究, 还可以尝试其他类型的控制器.甚至, 尝试三种、三种以上控制器共同起作用控制系统.参考文献[1]Susan-Gottesman S.Microbes for microbes:non-coding regulatory RNAs in bacteria[J].Trends Genet, 2005, 21 (7) :399-404. [2]Storz G, Altuvia S, Wassarman K M.An abundance of RNA regulators[J].Aunnu Rev Biochem, 2005, 74 (1) :199-217. [3]Shimoni Y, Friedlander G, Hetzroni G, et al.Regulation of gene expression by small non-coding RNAs:a quantitative view[J].Mol Syst Biol, 2007, 3:138. [4]Monk, Nicholas A M.Oscillatory Expression of Hes1, p53, and NF-KB Driven by Transcription Time Delays[J].Current Biology, 2003, 13 (16) :1409-1413. [5]Zhang Y, Liu H, Yan F, et al.Oscillatory expression in Escherichia coli mediated by microRNAs with transcriptional and translational time delays[J].Control Conference, 2016 (6) :9360-9365. [6]Zhang Y, Liu H, Zhou J.Oscillatory behaviors of gene expression in escherichia coli by transcriptioanal and translational time delays[J].Let Systems Biology, 2016, 1016:203-209. [7]Chen G, Xiao M, Jiang G P.Hopf Bifurcation Control of Single-gene Expression Models with Two Delays via State Feedback[C].ICCEA 2014, ISBN:978.1-60595-210-9. [8]亲元勋.带有时滞的动力系统的稳定性[M].北京:科学出版社, 1989:81-82. [9]陈刚.基因调控网络分岔与控制研究[D], 南京:南京邮电大学, 2015. 。