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1、MicroRNA 调控哺乳动物骨骼肌发育 李新云 付亮亮 程会军 赵书红 华中农业大学农业动物遗传育种与繁殖教育部重点实验室农业部猪遗传育种重点开放实验室生猪健康养殖协同创新中心 摘 要： Micro RNA (mi RNA) 是一类长度大约为 22 bp 的小分子非编码 RNA, 广泛存在于哺乳动物中, 部分 mi RNA 表达具有时空和组织特异性。哺乳动物中 mi RNA主要通过与靶基因 3UTR 区结合抑制其翻译, 调控机体生物学功能。mi RNA 在哺乳动物骨骼肌发育中发挥重要调节作用。哺乳动物骨骼肌发育是一个复杂的生物学过程, 包括骨骼肌干细胞增殖、迁移、分化, 成肌细胞增殖、分化、
2、肌管融合, 肌纤维肥大, 能量代谢, 纤维类型转换等。mi RNA 参与骨骼肌发育的各个环节, 通过靶向各个时期的关键因子调控骨骼肌发育。本文对 mi RNA 在骨骼肌发育中的调控作用进行了综述, 以期为深入理解骨骼肌发育规律提供参考。关键词： miRNA; 骨骼肌; 肌源性祖细胞; 卫星细胞; 成肌细胞; 作者简介：李新云, 博士, 教授, 博士生导师, 研究方向:猪骨骼肌生长发育分子机理。E-mail:作者简介：赵书红, 博士, 教授, 博士生导师, 研究方向:动物基因组与育种。E-mail:基金：国家自然科学基金项目 (编号:31672391, 31601920) Advances on
3、 micro RNA in regulating mammalian skeletal muscle developmentXinyun Li Liangliang Fu Huijun Cheng Shuhong Zhao Key Laboratory of Agricultural Animal Genetics, Breeding and Reproduction of Ministry of Education;Key Laboratory of Swine Genetics and Breeding of Ministry of Agriculture;the Coperative I
4、nnovation Center for Sustainable Pig Production;Huazhong Agricultural University; Abstract： Micro RNA (mi RNA) is a class of short non-coding RNA, which is about 22 bp in length. In mammals, mi RNA exerts its funtion through binding with the 3-UTR region of target genes and inhibiting their translat
5、ion. Skeletal muscle development is a complex event, including: proliferation, migration and differentiation of skeletal muscle stem cells; proliferation, differentiation and fusion of myocytes; as well as hypertrophy, energy metabolism and conversion of muscle fiber types. The mi RNA plays importan
6、t roles in all processes of skeletal muscle development through targeting the key factors of different stages. Herein we summarize the mi RNA related to muscle development, providing a better understanding of the skeletal muscle development.Keyword： mi RNA; skeletal muscle; muscle progenitor cells;
7、satellite cells; myocytes; Micro RNA (mi RNA) 是一类长度大约为 22 bp 的小分子非编码 RNA, 广泛存在于哺乳动物中, 部分 mi RNA 的表达具有时空和组织特异性。在哺乳动物中, mi RNA 主要通过与靶基因 m RNA 3-UTR 不完全互补配对, 抑制翻译或者降解靶基因 m RNA, 在转录后水平抑制靶基因的作用1。在互补配对过程中, mi RNA 5端 28 碱基对非常关键, 被称为种子序列 (seed sequence) , 这几个碱基突变对 mi RNA 生物学功能影响很大;同一个家族多个 mi RNA, 其种子序列基本相同,
8、 作用的靶基因和生物学功能也类似, 在基因组中常以簇的形式存在。研究表明, mi RNA 在骨骼肌发育的各个环节发挥调控作用, 部分 mi RNA 在骨骼肌组织中特异表达或高表达, 被称为肌肉特异 mi RNA (myomi Rs) , 包括 mi R-1、mi R-133a、mi R-133b、mi R-206、mi R-208b、mi R-486 和 mi R-499。此外, 部分广谱表达的 mi RNA 也参与骨骼肌发育。本文对骨骼肌发育以及 mi RNA 在骨骼肌发育中的作用进行了综述。1 骨骼肌发育哺乳动物骨骼肌是机体最大的组织, 占机体总体重的 30%40%, 主要负责机体运动、产
9、热、蛋白质储存及内脏器官保护等, 具有重要的生理功能2。在人中, 一些恶性疾病往往伴随着肌萎缩。在农业动物中, 骨骼肌是主要的动物产品。研究骨骼肌发育规律对人类医学以及畜牧生产都具有重要意义。哺乳动物骨骼肌形成可以划分为出生前和出生后两个时期。出生前体节多能干细胞 (pluripotent stem cells) 定向分化为肌源性祖细胞 (muscle progenitor cells) 3。肌源性祖细胞高表达 Pax3 和 Pax7, 低表达 Myf54,5。肌源性祖细胞进一步定向分化为单核成肌细胞, 高表达 Myo D 和 Myf5。单核成肌细胞进一步分化、融合形成多核的肌管 (myotu
10、bes) , 肌管之间相互融合形成初级肌纤维 (primary muscle fibers) , 之后次级肌纤维 (secondary muscle fibers) 开始形成, 附着于初级肌纤维的表面, 最终发育成具有收缩功能的骨骼肌6,7。出生后肌纤维数目不变, 肌纤维类型及体积会随着环境的改变而变化。骨骼肌卫星细胞 (satellite cells) 附着于肌纤维表面, 高表达 Pax7, 处于静息状态。当肌肉损伤时, 卫星细胞激活, 通过增殖、分化形成新的肌纤维, 修复损伤。在胚胎发育过程中 SHH (sonic hedgehog, SHH) 、WNT (wingless-type MM
11、TV integration site family, WNT) 、TGF- (transforming growth factor beta, TGF-) 、FGFs (fibroblast growth factors, FGFs) 、BMPs (bone morphogenetic proteins, BMPs) 等信号分子对体节及肌细胞定向分化起着决定性作用8,9。在骨骼肌发育过程中, Pax3、Pax7 和生肌调节因子 (myogenesis regulator factors) 等构成关键调节网络。Pax3 和 Pax7 在生皮肌节的细胞中已经开始表达, Pax3 的表达要早于 P
12、ax74。Pax3 能够诱导 Myf5的表达, 进而诱导 Myo D 表达;Pax7 则是肌源性祖细胞和骨骼肌卫星细胞定向分化必不可少的转录因子;生肌调节因子参与骨骼肌干细胞、成肌细胞的增殖分化及肌肉特异基因的表达调控。生肌调节因子家族包括 Myo D、Myf5、Myogenin 和 MRF4, 这些生肌调节因子与 E 蛋白之间互作结合到 DNA上的 E-box 元件, 调控骨骼肌发育相关基因表达10,11。Myf5 和 Myo D 参与肌源性祖细胞向成肌细胞分化, Myf5 是最早表达的生肌调节因子12;Myogenin 对成肌细胞分化和肌管融合至关重要;MRF4 通过诱导 Myogenin
13、 促进成肌细胞分化13,14。2 mi RNA 在骨骼肌发育中的作用2.1 mi RNA 调控肌源性祖细胞、骨骼肌卫星细胞增殖分化肌源性祖细胞参与胚胎期骨骼肌发育, 骨骼肌卫星细胞主要参与生后期骨骼肌损伤修复。转录因子 Pax3、Pax7 在肌源性祖细胞、骨骼肌卫星细胞增殖及成肌分化中发挥重要作用。研究表明, 这两个转录因子受 mi R-1 和 mi R-206 转录后调控。mi R-1 和 mi R-206 属于同一个家族, 序列同源性很高, 功能相似。在小鼠 (Mus musculus) 骨骼肌卫星细胞分化过程中 mi R-1/206 与 Pax7 蛋白呈相反表达, 而且 mi R-1/2
14、06 通过靶向 Pax7 基因抑制骨骼肌卫星细胞增殖, 促进成肌分化。mi R-1/206 还通过靶向 Notch3 促进卫星细胞成肌分化19。在大鼠 (Rattus noregicus) 骨骼肌卫星细胞中过表达 mi R-206 能够激活静息的骨骼肌卫星细胞, 使其活化增殖, 在该过程中 mi R-206 主要通过靶向 Hdac4基因和 TGF- 信号通路起作用20。mi R-486 也可以通过靶向 Pax7 促进成肌分化17。在小鼠中, mi R-27 能够直接靶向 Pax3 抑制肌源性祖细胞增殖、迁移, 促进分化;过表达 mi R-27 会延迟小鼠生后期肌损伤修复, 降低新生肌纤维的直径
15、21。另外, mi R-27 还可以通过下调 Mstn 及 Smad3 促进骨骼肌卫星细胞增殖以及肌纤维肥大22,23。mi R-675 通过靶向 Smad1、Smad5 和 Cdc6 基因抑制骨骼肌卫星细胞分化, 而且 mi R-675 可以促进骨骼肌损伤修复24。在鸡 (Gallus gallus) 胚胎发育早期, mi R-133、mi R-1、mi R-206 通过下调Baf60a 和 Baf60b, 促进 Baf60C 与 Brg1 两个基因的蛋白复合物形成, 促进肌源性祖细胞分化25。细胞质中 mi R-31 能够结合 Myf5 m RNA 并与部分蛋白一起形成 m RNP 颗粒
16、(m RNP granules) , 抑制 Myf5 转录后翻译, 使骨骼肌卫星细胞保持静息状态26,27。mi R-195、mi R-497 通过靶向 Cdc25 和 Ccnd 基因, mi R-489 通过靶向 Dek 基因维持骨骼肌卫星细胞静息28,29。以上研究表明, mi RNA 在骨骼肌干细胞增殖、分化、迁移以及出生后静息状态维持等过程中都发挥重要作用。2.2 mi RNA 调控成肌细胞增殖分化大量 mi RNA 参与调控成肌细胞增殖分化, 其中研究比较多的是肌肉特异表达mi RNA。mi R-1/206 通过靶向 Hdac4、Pax7、Pax3 基因抑制成肌细胞增殖, 促进分化。在肌肉损伤修复过程中, mi R-1/206 表达急剧下调, 而后上调15。mi R-206 敲除小鼠肌肉的再生能力减弱31, 表明 mi R-1/206 与肌肉损伤修复密切
