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1、一次性使用输液器产品中 1, 2, 4-苯三甲酸三 (2-乙基己基) 酯溶出量测定研究 张莉 郑建 徐萍华 韩银 王安燕 王敏珠 徐方明 鲍娇慧 国家食品药品监督管理局杭州医疗器械质量监督检验中心 摘 要： 目的:建立气相色谱-串联质谱 (GC-MS/MS) 测定一次性使用输液器产品中 1, 2, 4-苯三甲酸三 (2-乙基己基) (偏苯三酸三辛酯, TOTM) 增塑剂溶出量的分析方法, 分析不同浸提介质对 1, 2, 4-苯三甲酸三 (2-乙基己基) 增塑剂溶出量的影响。方法:以氯仿、乙醇水、生理盐水和 3 种不同 p H 的缓冲盐溶液为提取介质, 室温下利用蠕动泵对输液器中的 TOTM 进
2、行提取, 采用 HP-5MS (30 m250m0.25m) 色谱柱对提取液进行气相色谱-串联质谱分析。结果:该方法检出限低 (定量下限 0.03gm L -1) , 氯仿作为浸提介质 TOTM 溶出量为10.62gm L -1;30%乙醇水为 6.55gm L -1;氯化钾-盐酸缓冲液 (0.2 molL-1, p H=2) 为 5.11gm L -1;0.9%生理盐水和另外 2 种缓冲盐溶液未检出。结论:本方法考察了浸提液的极性和酸碱度对 1, 2, 4-苯三甲酸三 (2-乙基己基) 溶出的影响, 间接分析了采用 TOTM 为增塑剂的 PVC 输液器临床使用安全性, 为风险评估提供依据。关
3、键词： 气相色谱-串联质谱; 1, 2, 4-苯三甲酸三 (2-乙基己基) 酯; TOTM; 增塑剂; 溶出; 一次性使用输液器; 作者简介：张莉 Tel: (0571) 8600829;E-mail:收稿日期：2016 年 8 月 13 日Research on the determination for 1, 2, 4-benzenetricarboxylic acid tris (2-ethylhexyl) ester released from disposable infusion setZHANG Li ZHENG Jian XU Ping-hua HAN Yin WANG An-
4、yan WANG Min-zhu XU Fang-min BAO Jiao-hui Medical Device Supervising and Testing Center of Hangzhou, State Food and Drug Administration; Abstract： Objective:To establish an effective GC-MS/MS method for the determination of the residual plasticizer TOTM in disposable infusion set, and investigate th
5、e effect of different extraction media on the release of TOTM.Methods:Chloroform, ethanol water, physiological saline and three buffered salt solutions with various p H were used as extraction media, which were pumped with a peristaltic pump to extract TOTM from infusion sets at room temperature;the
6、n an HP-5MS column (30 m250m0.25m) chromatographic column was used for analyzing the extracts by gas chromatography-mass spectrometry.Results:This method is quite convenient, fast, accurate and of low detection limit (low limit of quantification:0.03gm L -1) .When chloroform was used as extraction m
7、edium, the release of TOTM was determined to be 10.62gm L -1;for 30%ethanol water, the release of TOTM was determined to be 6.55gm L -1;and the value was 5.11gm L -1 for potassium chloridehydrochloric acid buffer (0.2 molL-1, p H=2) ;TOTM was not detected when the extraction media were 0.9%physiolog
8、ical saline and the other two buffered salt solutions.Conclusion:The present research investigated the influence of polarity and p H of extraction media on the release of TOTM.Moreover, the clinical safety of PVC infusion sets adopting TOTM as plasticizer was also analyzed indirectly, which provided
9、 the basis for the risk assessment.Keyword： gas chromatography tandem mass spectrometry; 1, 2, 4-benzenetricarboxylic acid tris (2-ethylhexyl) ; TOTM; plasticizer; release; disposable infusion set; Received： 2016 年 8 月 13 日一次性使用输液器是一种经无菌处理, 主要用于静脉输液的一次性医疗耗材, 具有使用方便、无交叉性传染等优点1。国内此类医疗耗材大多数采用 PVC 材料, 为
10、了提高它们的韧性和延展性, 保证其在冷冻状态下的力学强度和常温下的柔韧性, 邻苯二甲酸二 (2-乙基己基) 酯 (DEHP) 作为最具有代表性增塑剂被广泛添加到具有一定硬度的 PVC 材料中2-6。由于 DEHP 是一种脂溶性物质, 不以共价键形式, 仅以范德华力和氢键与 PVC 分子相连, 在使用过程中会从PVC 输液器中部分迁移出来, 伴随药液进入人体5-6。多项研究表明7-15:DEHP 可在实验动物身上造成范围宽广的不良作用及对药物不稳定性, 特别是对雄性生殖系统和精子发育有不良影响。日本厚生劳动省 (MHLW) 于 2002 年 10月 31 日发表了“医药和医疗用品安全”第 182
11、 号信息通告, 此报告中劝告医务保健专业人员不要使用含 DEHP 增塑剂的 PVC 制医疗用品。中国虽未禁止 DEHP增塑的 PVC 材料用于医疗器械, 但也要求进行明确标示与警示, 中国在一次性使用输注器具产品注册技术审查指导原则中也指出增塑剂不再局限于 DEHP, 更安全的医用增塑剂可以使用。欧盟、美国等发达国家则已开始逐步限制 DEHP增塑的 PVC 材料用于医疗用品、食品包装等领域。因此, 选择安全、低毒、性能良好的非 DEHP 增塑的 PVC 材料, 已成为医疗器械制造商的必然趋势与社会责任。而 1, 2, 4-苯三甲酸三 (2-乙基己基) 酯 (1, 2, 4-benzenetri
12、carboxylic acid tris (2-ethylhexyl) ester, TOTM) 正是一种优良的 DEHP 替代品16-19。当然可替代增塑剂 TOTM 能够有效取代 DEHP 的程度还需要在当今使用的广泛的范围内进行测试。TOTM 化学名是 1, 2, 4-苯三甲酸三 (2-乙基己基) 酯, 偏苯三酸三 (2-乙基己) 酯或偏苯三酸三辛酯;CAS 号:3319-31-1, 其结构图见图1。TOTM 溶于极性、易溶于非极性溶剂, 但其本身的空间结构较大, 较难从材料中渗出20, 具有类似 DEHP 的酯链21, DEHP 基团中酯链的降解产物是造成胚胎毒性的主要因素22, 因此
13、 TOTM 同样会引起雄性生殖毒性23-24。图 1 1, 2, 4-苯三甲酸三 (2-乙基己基) 酯的化学结构式 Fig.1 The chemical structure of 1, 2, 4-benzenetricarboxylic acid tris (2-ethylhexyl) ester (TOTM) 下载原图本文对替代 DEHP 增塑剂 TOTM 的溶出进行安全研究, 依据其化学结构特征及医疗器械在临床中的使用情况, 参考行业标准 YY/T 0927-2014:聚氯乙烯医疗器械中邻苯二甲酸二 (2-乙基己基) 酯 (DEHP) 溶出量测定指南。本试验采用极限浸提法, 采用 0.9%
14、生理盐水、乙醇水 (30%) 、氯仿为浸提液来分析浸提液极性对 TOTM 溶出的影响, 选用碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液 (0.1 molL, p H=10) 、氯化钾-盐酸缓冲液 (0.2 molL, p H=2) 以及 PBS 缓冲液 (p H=7.27.4) 来分析 p H 对 TOTM 溶出的影响;分析结果确认浸提液极性及浸提液酸碱度对TOTM 溶出的影响程度, 为相关企业的生产提供技术支持和科技服务, 助利于PVC 材料在医疗用品产业中的发展。1 材料与方法1.1 主要仪器和材料安捷伦 7890A/5975C 气相质谱联用仪;偏苯三酸三辛酯 (批号 MKBH8084V, 纯度99%, AL
15、DRICH) ;三氯甲烷 (色谱纯, TEDIA“天地”试剂公司) , 乙醇 (色谱纯, TEDIA“天地”试剂公司) , 无水硫酸钠 (色谱纯, 西格玛公司) , Milli-Q 超纯水系统;样品:一次性使用输液器 (带针) (浙江伏尔特医疗器械有限公司) 。色谱柱:HP-5MS 石英毛细管柱 30 m0.25mm0.25m固定相: (5%-苯基) -甲基聚硅氧烷, 安捷伦。1.2 实验方法1.2.1 标准溶液制备准确称取 TOTM 标准物约 0.5 g, 用氯仿配成 100 mgm L 的储备液, 再用氯仿配制 5 个系列 TOTM 标准溶液 (0.115gm L) , 待测。1.2.2
16、浸提液制备参考行业标准 YY/T 0927-2014:聚氯乙烯医疗器械中邻苯二甲酸二 (2-乙基己基) 酯 (DEHP) 溶出量测定指南及医疗器械在临床中的使用情况, 本文采用极限浸提法, 选用 0.9%生理盐水、乙醇水 (30%) 、氯仿、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液 (0.1 molL, p H=10) 、氯化钾-盐酸缓冲液 (0.2 molL, p H=2) 以及 PBS缓冲液 (p H=7.27.4) 这 6 种浸提液, 将 3 套输液器和 1 个 300 m L 的硅硼玻璃烧瓶连接封闭循环系统, 加入浸提液 250 m L。将烧瓶置于 (371) 水浴锅中, 以 1 Lh 的速度使之循环 2 h, 得供试液, 待测。输液器若配有静脉针, 将静脉针的管路分剪成 1 cm 长的小段, 将其浸入循环系统的玻璃瓶的循环液中。1.2.3 样品浸提液的预处理取“1.2.2”制备的浸提液于玻璃离心
