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1、重庆大学本科学生毕业设计（论文）抗糖尿病药物的虚拟筛选模型设计学 生：李文慧学 号：20077015指导教师：陈刚 专 业：药学重庆大学化学化工学院二 O 一一年六月Graduation Design(Thesis) of Chongqing UniversityVirtual Screening Model Design for Antidiabetic Drug Undergraduate: Li WenhuiSupervisor: Chen GangMajor: PharmacyCollege of Chemistry and Chemical Engineering Chongqing
2、 UniversityJune 2011重庆大学本科学生毕业设计（论文） 中文摘要I摘 要糖尿病的发病率高、病情复杂、病程长、难根治等特点使其成为与心脑血管、肿瘤相并列的严重危害人类健康的 3 大病种之一。虚拟筛选已成为研发新药中的一个重要组成部分。近年来以 PPARs 为靶标的抗糖尿病药物出现了肝脏毒性、 水肿与心血管系统副作用、肾脏毒性、体重增加等毒副作用，这些药物大部分是PPARs 的双重激动剂或三重激动剂，并且对于 PPAR 三种亚型中的 亚型的研发较少。基于这些问题，本课题研究者通过对已知药物及活性化合物与 PPAR 靶标的作用机理研究，运用分子模拟软件和分子对接软件 GOLD，分别
3、建立基于PPAR、 的三个药物虚拟筛选模型，对模型进行验证，并选取文献中一系列活性小分子与所建模型进行对接，计算结果与实验结果对比分析，改变计算条件进行实验结果分析。本课题研究者还研究了 PPAR 激动剂的结合方式。本课题中建立的 PPAR、 虚拟筛选模型能较好的重现激动剂的结合构象，选取的打分函数 Goldscore 和 Chemscore 都对较高活性的小分子有活性富集的作用。课题通过研究 PPAR 激动剂的结合方式，得到了如下结论：在 PPAR 激动剂的结合方式中氢键的形成起着重要的作用：与 PPAR结合时要获得较高的激活活性，小分子的结构中一端需具有能与蛋白质残基 SER280 的 O
4、G 原子、TYR314 的 OH 原子、TYR464 的 OH 原子、HIS440 的 NE2 原子形成 O-O 型氢键或 O-N 型氢键的官能团；与 PPAR结合是时要获得较高的激活活性，小分子的结构中一端需具有能与蛋白质残基 HIS323 的 NE2 原子，TYR473 的 OH 原子，HIS449 的 NE2 原子，THR289 的 OG1 原子形成 O-O 型氢键或 O-N 型氢键的官能团；与 PPAR结合是时要获得较高的激活活性，小分子的结构中一端需具有能与蛋白质残基 HIS449 的 NE2 原子，TYR473 的 OH 原子，HIS323 的 NE2 原子，SER289 的 OG
5、 原子形成 O-O 型氢键或 O-N 型氢键的官能团。关键词：糖尿病，过氧化酶增殖体激活受体，虚拟筛选，分子对接重庆大学本科学生毕业设计（论文） ABSTRACTIIABSTRACTDiabetes has become one of three major diseases with its characteristics such as long and difficult to cure, high incidence, illness complicated. Virtual screening has become one of the important during drug d
6、evelopment. Antidiabetic drugs whose targets are PPARs have some side effects such as lier toxicity,kidney toxicity.Most of these drugs are double agonists or triple agonists. The r&d of PPAR delta from the three PPAR sub-types is less than the others .Based on these problems, this topic researcher
7、through the research of mechanism between active compounds and PPARs establish three virtual screening models who based on PPAR、 sub-types with using molecular simulation software and molecular docking software. And then tested these models. The researchers also researched the way of the combination
8、 between the agonists and PPARs.The three virtual screening models which have been established in this topic can recreate a good combination of agonists conformation. The scoring functions Chemscore and Goldscore play a role of active enrichment during molecular docking. The researchers have the fol
9、lowing conclusions through researched the combination way of PPAR agonists .Hydrogen bondings play an important part in the combination between the agonists and PPARs. To obtain higher activity during docking to PPAR ,the end of agonists needs the functional groups which can form hydrogen bondings w
10、ith the protein residues SER280,TYR314,TYR464,HIS440; to obtain higher activity during docking to PPAR ,the end of agonists needs the functional groups which can form hydrogen bondings with the protein residues HIS323,TYR473,HIS449,THR289 ; to obtain higher activity during docking to PPAR ,the end o
11、f agonists needs the functional groups which can form hydrogen bondings with the protein residues HIS449,TYR473,HIS323,SER289.Key words：Diabetes,Peroxisome Proliferator-activated Receptor,Virtual screening，Molecular docking重庆大学本科学生毕业设计（目录） 目 录目 录摘 要 .IABSTRACT .II目 录 .III1 绪论 .11.1 PPAR 的生理功能 .11.1.1 PPAR激动剂的生理功能 .11.1.2 PPAR激动剂的生理功能 .21.1.3 PPAR激动剂的生理功能 .21.2 以 PPARs 为靶点的抗糖尿病的药物 .21.2.1 以 PPAR为靶标的抗糖尿病药物 .21.2.2 以 PPAR为靶标的抗糖尿病药物 .31.2.3 以 PPAR为靶标的抗糖尿病药物 .31.2.4 PPAR/ 双重激动剂 .51.3 虚拟筛选研发新药的现状 .
