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1、外文翻译肌纤维多样性调控机制摘要:成体骨骼肌由大量成束的肌纤维细胞组成。通过比较不同肌纤维的生理特性和收缩蛋白亚型表达方法可以断定在哺乳动物至少存在有三种不同类型的肌纤维。不同的骨骼肌，肌纤维组成也有广泛差异。最近的研究表明，在肌纤维发育过程中，多种机制可影响肌纤维类型的产生。肌前体细胞可依据肌球蛋白重链(MHC)分化表达的亚型分为两种。神经和环境影响决定肌纤维表达的收缩蛋白类型，这一点对 MHC 最为明显。其他收缩蛋白基因组最初则受 MHC 基因组的单独控制，其后则有一个或多个因素协调亚型基因组表达来影响发育过程，产生成体表型。肌肉基因表达研究显示，调控作用可发生在转录，转录产物选择性剪切，
2、mRNA 稳定，以及翻译过程中。目前的主要研究是阐明环境因素和功能信息是如何影响肌肉基因表达调控活动的。关键词：骨骼肌；肌肉胚胎学；成肌细胞1 骨骼肌多样性成熟骨骼肌的产生日益被证明是用来研究控制组织分化和成熟机制的一项引人瞩目的系统。骨骼肌作为模型系统其优势在于，体内和体外实验结果一致并且不同发育和成熟阶段特异性的分子标记范围较宽。关于骨骼肌发育另一个至关重要的问题就是肌纤维多样性的产生机制。成熟的骨骼肌是成束的肌纤维组成的。每条肌纤维是一个多核细胞,通过肌腱滑行为骨骼肌提供独特的收缩活动。在一块肌肉中至少可以生理和生化性的鉴别到三种甚至更多类型的肌纤维1。其中一种类型基于收缩速率慢而得来，
3、主要用于氧化呼吸。至少有两种类型的快收缩的肌纤维,其中一个用于糖酵解(F2B),另一个用于氧化-糖酵解 (F2A)。此外, 食肉动物的颚肌包含超高速肌纤维2,也有报道在哺乳动物存在第三种类型的快速收缩的肌纤维3。不同肌肉内不同纤维类型组成因空间组织结构以及对他们对肌肉活动贡献大小各异，并且即使是特定肌肉也会因不同物种而存在差异1)。因此,骨骼肌的发育引出以下问题：发育过程中是肌肉纤维多样性如何调控的以及进化过程中这些特定的肌肉多样性又是如何选择性改变的。为了解释这些问题，有必要获得用来决定发展进程的代表性分子标记。初步假设,如果我们能定义了发育关键步骤中特定的调节基因，就能够理解控制这一过程的
4、的决策机制。虽然这样的一个方法潜在要求就是无可避免的去寻求控制阀, 但是在过去的5年已经取得了相当大的进步，特别在分子水平上的定义了这一问题并且在细胞生物学水平上给出了识别特异肌纤维的方法。2 肌纤维多样性的分子基础具有收缩性结构的组成部分是肌纤维类型最典型的代表性标记。利用不同基因产物产生收缩结构，从而反映了不同骨骼肌收缩特性的差异性4。8种定位良好的多基因族对肌小节（收缩单位）主要组成部分有重要作用。他们分别是肌球蛋白重链（MHC）,碱性肌球蛋白轻链（MLC）,调节MLC，肌动蛋白，原肌球蛋白（TM） ，肌钙蛋白亚基（TnC） ，抑制亚基（TnI）以及原肌球蛋白结合亚基（TnT） 。除肌动
5、蛋白外其他类型都专一为快收缩和慢收缩肌纤维编码蛋白质（见表1） 。此外， MHC多基因家族编码至少三种，大概五种与不同类型成肌纤维相关的快收缩纤维亚型5(见表1)。表 1.不同成体骨骼肌收缩蛋白亚型 a骨骼肌基因家族慢 快MHC MHC S F2A，F2B，F2X，FEO，FSFAlk MLC 1Sa，1Sb 1F，3FReg MLC 2S， 2S, 2FActin sk skTropomyosin ，S ， FTroponin C S FTroponin I S FTroponin T S Fa快缩型 MHC 基因的 5 种亚型，只有 F2A， F2B和 FEO在分子基础上定义了，F 2A，
6、 F2B因在快肌纤维内表达而得名。F EO在成体肌膜外发现。F 2X在抗体分析和蛋白分析基础上命名。F SF在鄂肌表达超速收缩性能和抗体分析和蛋白分析基础上命名在所有的收缩蛋白中，大多数研究集中在MHC。 这在某种程度上反映了肌纤维收缩速率和MHC组成ATP酶活性的密切相关性6。表明MHC亚型表达和肌纤维生理存在直接的因果关系。针对MHC亚型特异性的抗体和DNA探针被利用来追踪肌纤维决定步骤。已经证明,成体慢型MHC的在早期胚胎中检测到，而快收缩MHC在胚胎期通常没有7。然而已经发现，两种MHC亚型（emb和neo）领先成体快收缩亚型表达7。因此,从一个胚胎学的观点来看，仅存在三种MHC标记存
7、在(或者与成体亚型表达相关)：slow，emb以及neo. 近年来，系统性的cDNA克隆和编码所有具有收缩性的结构基因基本完成8。除收缩性结构外，肌浆网中Ca2-ATP酶也被产生快慢亚型的对基因族所编码9。由于标记的可信性，使各种各样的快收缩和慢收缩纤维标记活性化来表述肌肉发育成为可能。3 肌肉组织胚胎学骨骼肌纤维是由暂时独立的的成肌细胞融合物构成的多核肌管构成成熟后成为肌纤维1。在鸟类和齧齿类动物的四肢，第一层成肌细胞融合物形成初级的肌管，肌管开始形成于肌群分裂为独立的肌肉之前10。次级肌管形成开始于初级肌管形成后，这些次级肌管紧密相接且与初级肌管相对10,11。在人类还存在第三级成肌细胞融
8、合物，形成三联管12。重要部分工作是致力于建立初级肌管和次级肌管与他们的最终命运的关系 10,11。图1简易图解了发育中的小鼠肢体初级和次级肌纤维MHC亚型表达的命运。就初级肌管而论第一MHC基因表达编译MHCemb,而在成熟时并不表达。随后另两种MHCneo和 MHCslow亚型在除去比目鱼肌外所有初级肌管进行表达（表1）。除比目鱼肌外，第一关键步骤与互相排斥的MHCneo或 MHCslow继续表达有关，这也与最终形成快或慢收缩性肌纤维步骤相对应，然后快系肌纤维表达决定成体MHC类型。与之相反，在MHCslow表达决定之前，次级肌小管先促进MHC emb+neo的表达。这标志着此决定与肌纤维
9、命运的相关性，随后这些对MHC emb+neo限制性表达的纤维决定成体快缩MHC亚型（表1）。以往我们认为 MHC emb和neo是快系胚胎期的亚型7。这可能反映了MHC emb，neo以及adult fast基因染色体连锁,而MHCslow位于一个独立的染色体上5。这二者之间的联系之所以引起相当大的关注，是因为它独特的MHC基因家庭和这种基因结构所可能反映的基因顺序表达13。初级肌小管 次级肌小管emb embemb emb embslow neo neoemb emb embslow neo neoslowslow slow F2A F2B F2X slow F2A F2B F2X图表 1
10、.哺乳动物四肢发育阶段 MHC 亚型表达肌小管命运简易图解体内初级和次级肌小管早期表型不可预测其在成体的纤维表型（表1）。因此很明显，涉及MHCneoorslow表达的决定可能是决定纤维的命运关键的一步。目前，很少有数据关注MHC表达的快肌纤维后期分布。和可能，此步骤可能会耦合感应到纤维表达MHC的F2B 亚型所需能量代谢中的糖酵解作用。LaFrambiose等（3）人发现老鼠隔膜遵循这一过程。他们发现表达MHC2A或 2B的大多数成肌纤维曾表达过MHC2x。此外，许多纤维会短暂表达MHC2B。这些数据表明特定肌纤维中成体MHC 快型最终表达选择比表1阐明的要复杂得多。我们尝试着解释肌纤维多样
11、性集中决定MHCfast或slow 的机制，至少有部分原因是由于适宜试剂的可用性，部分由于肌肉功能中MHC分子的重要作用。基本上根据快与慢肌纤维决定，提出了这两种截然不同的观点。4 成肌细胞预决定20世纪70年代中期，Hauschka以及他的同事首次证明成肌细胞是不相同的。在不同的细胞培养条件下，证实了雏鸡胚胎期和胎儿期成肌细胞可根据培养基类型划分为不同类型14。培养基可根据培养中形成的肌小管形态分为两种14。最新研究将肌纤维分为成纤维细胞生长因子依赖性和非依赖性两种15。通过辨别不同成肌细胞类型不可避免的让我们想到不同成肌细胞预决定各自将要形成的肌纤维类型。肌纤维多样性预决定的基本模型：1）
12、由单一成肌细胞培养繁殖分裂而来的每一个肌小管起初是同一纤维类型，2）体外观察到的不同成肌细胞与体内相关的纤维类型是一致的，3)成肌细胞表型可完全预测最终成体肌纤维类型。这一模型应用MHC抗体经体内外在鸟类和哺乳动物成肌细胞和肌小管得到检测。Miller 和 Stockdale证实雏鸡胚胎期成肌细胞可根据不同类型的MHC表达分化形成的肌小管类型分成两类：一类仅表达MHCfast，另一种表达MHCfast和MHCslow（SM1和SM2亚型）。与此对比，胎儿期成肌细胞初期表达MHCfast，随时间延后也表达SM1。MHCfast抗体检测到的基因产物数量未知，导致无法与哺乳动物进行对比。但是，雏鸡如
13、此多的成肌细胞类型反应了后肢内各自肌小管类型的多样性并且这些成肌细胞稳定遗传17。因此在当时已经可以证明与体内观察到得MHC表型与在四肢成肌细胞类型的存在的一一对应关系，但是却未能建立这些成肌细胞类型与及成体纤维类型之间的关系。在发育中的啮齿动物上开展类似研究获得了较简单的结论。Cossu及其同事18观察到胚胎期小鼠成肌细胞培养（初级肌小管形成）可表达MHCemb和slow，胎儿期小鼠成肌细胞（次级肌小管形成）只表达MHCemb18，而且胚胎期小鼠成肌细胞形成小的肌小管，胎儿期形成肌小管较大。由于这两种类型的成肌细胞不能产生表达MHCneo的肌小管，而不能解释体内观察到的MHC表型（表1）。不
14、过在胚胎期非胎儿期观察到的MHCslow至少部分说明，不同成肌细胞的某些MHC表达方向是遗传性的。由于培养过程中肌小管指示MHC表达的决定点，因此最终并未得出这些成肌细胞对决定成体纤维表型的作用（表1）。因此，很可能是不同类型成肌细胞对体内初级肌小管形成产生了可见差异。但是并没有直接证据说明这些不同的成肌细胞群决定了成体纤维类型。大多数情况下，这些不同的成肌细胞来源于不同年龄阶段的动物以及不同部位的肌肉。因此，成肌细胞差异性将启示我们不同微环境对成肌细胞性能的影响多过对成体纤维类型的预决定。这也暗示了依赖性与非依赖性成纤维细胞生长因子的存在可能是需要自主调节不同的成肌细胞群而非单单静止的、增殖
15、或融合形成的肌小管15。5 早期快慢亚型表达非协调通过分析其他成体肌纤维类型标记表达，认为环境因素可能在决定纤维类型上的起到重要作用。Kaprielian和Fambrough9观察到胚胎期和胎儿期成肌细胞克隆培养可同时表达肌浆网膜Ca 2- ATP酶快，慢亚型。虽然初级肌小管体内偏重表达慢亚型，但是次级肌小管表达相似水平的快慢两种亚型。这种结果从根本上与利用MHC抗体获得的有所不同，也不能断定最终纤维类型命运。得到的结论是特定纤维类型Ca 2- ATP酶亚型限制性表达在初级和次级肌小管并非预先控制的，而是控制纤维成熟的。最好的解释就是一些环境影响胚胎后期Ca 2- ATP酶特异性纤维沉淀表达9。尽管MHC和Ca 2- ATP酶亚型在发育雏鸡体内的表达不相一致，有一点可以认为所有快，慢缩蛋白亚型一旦形成功能单位将在调控中起到协同作用。研究表明了MLCs以及Tms快，慢缩亚型表达，但是快缩亚型表达占优势19,20。以这些 结果为基础加上在鹌鹑细胞探测的TnCs和 TnT mRNA， Hastings和 Emerson提出最初所有亚型都会表达，发育过程中由于快慢肌基因协同抑制导致特化作用的产生。忽略对所有收缩蛋白的综合分析，断定所有基因家族整体调控是否会发生是不太可能的。发育中的小
