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1、FDA 警告信再添 14 家中企 肝素钠出口临二次危机 2 月 23 日，美国食品药品监督管理局 (简称“FDA”)公布了 14 家为制药公司提供污染肝素钠的中国公司，使得列在进口警告清单上的中国供应商数量达到了 22 家，这是继 2008 年百特肝素钠污染事件后，中国供应商再度遭遇出口信任危机。肝素污染扩散新加入名单的 14 家企业包括金坛市肠衣厂、长沙五里牌食品厂等数家中资企业，基本都是行业知名度不高的小规模生产企业。FDA 认为，这些公司为制药企业提供了受污染的肝素原料，这些产品将被排除在供应链之外。这也意味着，清单上的中国供应商产品将禁止进入美国境内，而后者则是全球最大的肝素钠进口市场
2、。这正是 2008 年“肝素钠污染事件”的发酵。2008 年初，美国百特公司生产的肝素系列产品在美国引发多人死亡的严重不良反应，为其提供原料的常州凯普公司随即被禁止向美出口。虽然常州凯普是美国 SPL 和常州天普共同组建的外商投资企业，但此事仍然引发了中国肝素原料药企业在美国市场的信任危机，国内其他肝素钠企业也受到重大冲击，出口受挫。肝素钠是从猪的小肠粘膜中分离纯化的一种天然抗凝血剂。它广泛用于在外科手术前后防治血栓的形成，输血时预防血液凝固和作为保存新鲜血液的抗凝剂。上海第一生化药业内部人士告诉记者，“出事”前，公司出口肝素钠原料药的量还是挺多的，但是上了“警告信”后，也就等于失去了美国这个
3、市场。目前公司主要生产肝素钠制剂产品，供应国内市场。第一生化 2009 年出现在美国 FDA 的警告信名单上。风波之后，FDA 发布了指南草案，建议药品生产企业对肝素粗品进行检测，以确保其成分仅来源于猪肠。该草案还表示，广泛使用的抗血凝药物，其制造商应审核其原料供应商。FDA 还称，已发现中国供应商故意掺入过硫酸软骨素(OSCS) 肝素活性成分的一种掺假形式，因为该成分更便宜。“肝素受 OSCS 污染，似乎是某种形式的故意掺假，也被称为经济动机掺假。”2009 年 10 月，美国 FDA 网站正式宣布，由美国药典委员会组成的 “肝素钠特别专家小组”已完成对美国药典中有关肝素钠条目的质量标准修改
4、工作。此举对中国肝素钠的出口产生重大影响，迫使中国企业对产品质量进行相应的改进。业内人士指出，现在 FDA 在华有常设机构，核查更加容易，从事药品原料生产的企业，如果想要让自己的产品打入国际市场，一定要与国际接轨，不能忽略企业的形象和产品质量。美国是目前世界上最大的肝素原料药市场，且美国地区肝素钠原料药销售价格较高，预计 2010 年美国肝素原料药市场占据全球市场的一半份额。行业利润危机行业内人士告诉记者，由 2008 年肝素钠污染所引发的行业洗牌，已经使得国内肝素钠生产厂家从原先的几百家锐减至目前的不到50 家。而且随着出口国的标准门槛提高，一批作坊式企业正在被淘汰。“行业巨头才更有话语权。
5、”公开资料显示，国内排名第四的肝素钠原料药供应商烟台东诚生化已经通过证监会审核，南京健友生化 2011 年 11 月亦公告正式接受上市辅导，此前，海普瑞(002399)、千红制药(002550)、常山药业(300255) 都已经成功登陆 A 股，至此，我国肝素钠原料出口前五大供应商将全部上市。而作为全球肝素钠供应量占比达到 75%的军团，国内肝素钠生产企业近两年急速扩张产能。目前，海普瑞肝素钠原料药年产能 7 万亿单位，千红制药 IPO 后已将产能从原有的 2.2 万亿单位扩大到 5.5 万亿单位，常山药业在 IPO 后也将肝素钠原料药产能从原来的 8500 亿单位急速扩产至 3.85 万亿单
6、位。东诚生化的招股说明书显示，在其成功 IPO 的 16 个月后，公司肝素钠原料药的产能将在原来 1.2 万亿单位的基础上新增 2.8 万亿单位，达到 4 万亿单位。而南京健友的 IPO 募集资金也将用于扩大肝素钠产能。“随着几大巨头的产能相继达产，肝素原料的争夺日趋激烈，并成为企业竞争的核心要素之一。”分析人士指出，目前在各家巨头的竞争下，肝素原料的价格有所上升，也相应提高了企业的生产成本，但成品的价格却有所下降，企业遭遇利润危机。海普瑞 2 月 20 日发布的 2011 年业绩快报显示，预计 2011 年公司营业总收入将比上年减少 35.26%，营业利润同比减少49.12%。主要原因在于，
7、海普瑞支柱产品肝素钠原料药的销售单价和销售量均有下降。百特危机后，海普瑞“零缺陷”通过了当年 FDA重新认证，并独家向美国出口，“垄断” 概念由此而来，成为那次危机中最大的受益企业，一度风光无限。值得一提的是，美国药品监管部门 FDA 针对肝素产品的第三次修订标准正在拟定中，新标准对杂质含量、肝素原料来源限制等方面的要求更加严格。测定硫酸软骨素(OSCS)的灵敏度达到 0.1%，此前要求的灵敏度是 1.0%。出口标准提高无疑也将增加企业的生产成本。(Note: This import alert represents the Agencys current guidance to FDA fi
8、eld personnel regarding the manufacturer(s) and/or products(s) at issue. It does not create or confer any rights for or on any person, and does not operate to bind FDA or the public).Import Alert # 55-03Published Date: 02/22/2012 Type: DWPEImport Alert Name:Detention Without Physical Examination of
9、Different Forms of Heparin and Heparin- Related Products for CGMP IssuesReason for Alert:Heparin is a widely used anti-coagulant and is commonly used during surgical procedures and for those undergoing dialysis. There are an estimated 12 million Americans that use heparin each year. In 2008, a numbe
10、r of deaths in the United States were associated with either contaminated or adulterated heparin. The adverse events have included allergic or hypersensitivity-type reactions, with symptoms such as low blood pressure, angioedema, shortness of breath, nausea, diarrhea, and abdominal pain. The vast ma
11、jority of crude heparin, heparin intermediates, and heparin API used in finished drug product in the United States is imported from other countries. The phrase different forms of heparin and heparin-related products is used for brevity to refer to articles such as crude heparin, heparin intermediate
12、s, heparin active pharmaceutical ingredient (API), heparin products, and heparin-containing products. As part of FDAs activities intended to protect the health and safety of U.S. consumers, FDA often conducts inspections of foreign establishments that produce FDA-regulated articles intended for use
13、in the United States. One basis for detention without physical examination is that the firms quality system is inadequate for the prevention of contamination or otherwise does not conform to CGMP. Heparin contaminated with oversulfated chondroitin sulfate (OSCS) clearly indicates that the methods us
14、ed in or the controls used for the manufacture, processing, packing, or holding do not conform to or are not operated or administered in conformity with CGMP. OSCS is not part of the manufacturing process for heparin and its presence suggests that somewhere in the supply chain OSCS has been added in
15、tentionally to heparin for financial reasons because it is a very cheap material prepared by a simple synthetic process. In addition, it mimics certain heparin properties so that it would pass then current United States Pharmacopeia (USP) specifications for Heparin Sodium USP. (The USP has since rev
16、ised in 2009 its monograph for Heparin Sodium USP to incorporate tests that can detect the presence of OSCS). Manufacturers must have adequate traceability, qualification, and testing systems in place in order to satisfy applicable CGMP requirements. Where there is an inspection that identifies an inadequate system in this regard, the firms drug(s) or other products appear to be adulterated and are subject to imports refusal per 801(a)(3). Furthermore, if the firm appears
