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1、宫颈癌预防的研究现状与进展【摘要】宫颈癌是严重危害女性健康的公共问题之一。宫颈癌前病变和宫颈癌的筛查和防治工作是一个任重道远并需要不断的过程。人乳头瘤病毒的研究为开展针对性的预防干预工作提供有效信息和决策依据，宫颈癌疫苗的研制成功或为宫颈癌前病变及宫颈癌预防的又一高峰。但该疫苗在我国的广泛应用还面临一些亟需解决的问题。【关键词】宫颈癌；人乳头瘤病毒；疫苗；成本效益分析The Research Status and Development of Cervical Cancer PreventionWANG Zhiqiang, CAI HongbingDepartment of gynecolog
2、ic oncology, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan 430071, Hubei, ChinaCorresponding author: CAI Hongbing, E-mail: 【Abstract】Cervical cancer is one of the public problems which seriously do harm to women health. The works of screening, prevention and treatment for cervical precancerous lesion
3、 and cervical carcinoma are harsh and continually explored. The research of human papilloma virus provides effective information and decision-making basis for targeted diseases prevention and interventions. The prevention for cervical precancerous and cervical cancer possibly reached a peak with the
4、 success of HPV vaccine research. However, some problems should be resolved firstly if we want to extensively use the vaccine in China.【Key Words】Cervical cancer; Human papilloma virus; Vaccine; Costeffectiveness宫颈癌是导致女性患者死亡的第二位最常见的恶性肿瘤，全球每年新发病例约 52.9800 万，死亡人数约 27.5100 万，85%发生在医疗资源相对缺乏的发展中国家 1。近年来我
5、国报道，随着年龄的增加，宫颈癌发病率和死亡率均增加2,3。初次性生活过早（16 岁），性生活紊乱、活跃，性生活不洁，孕产次频多，口服避孕药，吸烟，宿主遗传易感性，营养缺乏等皆为宫颈癌发病的促进因素 4,5。然而，业已证明，高危人乳头瘤病毒(HR-HPV)，诸如16、18、31、33、35 等在内的多达 13 种高危型 HPV 的持续感染是宫颈癌发病的罪魁祸首 6。世界范围内，高危人乳头瘤病毒（HR-HPV）与人类 5%的癌症发病相关，与 10%的女性患癌相关，在发展中国家，这一比例更是达到了 16%7。其中，几乎 100%的宫颈癌，90%93%的肛门癌，40%51%的外阴癌，40%64%的阴道
6、癌，36%40%的阴茎癌，12%63%的口咽癌，3%的口腔癌发病都与 HR-HPV 相关 8。HPV 传播方式以性传播为主，亦可通过共用毛巾、坐便器等间接传播及母婴间垂直传播等。感染后，HPV DNA 病毒在上皮及黏膜的表面复制繁殖，宫颈的鳞状上皮细胞与柱状上皮细胞的移行区是 HPV 的易感部位。HPV 感染宿主细胞后,可以游离状态存在于宿主细胞中,也可与细胞染色体以整合状态存在于宿主细胞中 9。在女性性生活开始后的十年里，累计感染 HPV 的机会比较高。国际研究小组的一项研究表明，女性一生之中 HPV 的平均感染率为 75%，宫颈癌患者更是接近 100%，感染的高峰年龄是 1828 岁，约
7、90%的感染者能在 2 年内自然清除HPV，仅少数（35 岁后有 HR-HPV 持续感染状态的占 5%10%）的感染者发展为持续感染甚至是宫颈上皮细胞内瘤变（Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN）和子宫浸润癌 10。这说明在宫颈癌发生的过程不仅仅是高危 HPV 作用的结果，还需要考虑其他致病因素的影响。近年来，宫颈癌的发病有年轻化的趋势，宫颈癌筛查逐渐得到重视，因此通过筛查可以达到早诊早治，降低宫颈癌的发病率及死亡率。2012 年美国宫颈癌筛查新指南建议：但凡是年龄超过 21 岁且有性行为的妇女或性行为超过三年的妇女都应进行宫颈癌及其前期病变的筛查。最
8、新的指南中将 HPV 联合细胞学检查作为 30 岁以上妇女的最佳筛查策略。一般而言，筛查时间最好是每 2 年进行1 次，如果连续 2 次细胞学筛查均表现正常的妇女，那么筛查则可 3 年进行一次。如果妇女连续 2 次经 HPV 和细胞学筛查显示皆无异常的妇女，筛查间期可延长到 5 到 8 年。对于存在宫颈病变、免疫低下等高危因素及性行为频多、有多个性伴侣的女性人群，则应当提前筛查起始年龄，注意合理的缩短筛查间隔时间，建议每年应进行一次筛查。已接种疫苗妇女仍需继续同未接种疫苗的妇女一样按照指南进行宫颈癌筛查 11。HPV 筛查的目的是发现真正有高风险的人群，而非检测单纯的 HPV 感染者。目前国内
9、外已将宫颈癌的普查作为宫颈癌二级预防的主要措施。宫颈癌筛查方法：传统巴氏细胞学涂片，液基薄层细胞学、人乳头瘤病毒（HPV）-DNA检测，肉眼观察（宫颈醋白肉眼观察、碘染色肉眼观察试验），阴道镜检查，宫颈组织活检等 12。为了给临床确诊和治疗宫颈癌前病变和宫颈癌提供充足的理论指导，妇女应当高度重视宫颈癌的定期筛查。自我取样 HPV DNA 检测作为经济欠发达地区宫颈癌初筛的替代手段 13。目前国际上最为权威的一种宫颈癌前病变筛查程序为“三阶梯”诊断步骤，即将宫颈细胞学与 HPV-DNA 检测进行有机结合，对于筛查结果可疑或者显示为阳性者，再进行阴道镜检查，采用镜下定位来实施活体组织病理诊断，因为
10、宫颈癌任何一种筛查方法都有其局限性14。宫颈癌发病的年轻化和上升趋势着实让人担忧，但令人振奋的是，美国默沙东公司（Merck）和英国葛兰素史克公司（GSK）于 2006 年分别生产出了针对预防宫颈癌发生的 Gardasil 和 Gervafix HPV 疫苗。HPV 四价疫苗（Gardasil）用于预防由 HPV6、11、l6 和 l8 亚型感染所引起的癌症、癌前病变和生殖器疣，免疫实践咨询委员会(The Advisory Committee on Immunization Practices ,ACIP)批准使用的人群为 11-12 岁男孩和女孩，不过年满 9 岁的儿童在指导之下也可注射，免
11、疫追加到 26 岁 15。二价疫苗（Gervafix）用于预防 918 岁的女性 HPV-16、18 亚型感染的宫颈癌前病变和宫颈癌 16, 17。国际上普遍认定，如果女性能在首次性行为前注射 HPV 疫苗，会降低 90%宫颈癌癌前病变和宫颈癌的发生率。HPV-16/18 AS04 佐剂疫苗对HPV-16/18 感染和非致癌病毒的疫苗类型感染所致的 CIN2+病变表现出较高的有效率，但为了证明其有效性还需要对更广大的人群接种该疫苗后所产生的有效性进行更进一步的队列研究，并制定相应的接种方案 18。2014 年 4 月 25 日，在第 12 次全国宫颈癌协作组工作大会上，中国工程院院士、北京协和
12、医院妇产科主任郎景和强调，我国 HPV 疫苗项目的接种对象为 915 岁女孩，通过注射疫苗、定期筛查和早诊早治等措施，或可逐步消除宫颈癌症 19。这两种疫苗正在我国进行有效性验证的 3 期临床试验，具体什么时候上市我们翘首以待 20！自 2007 年 HPV 疫苗被一些发达国家批准使用以来，HPV 疫苗的广泛应用还要面临许多亟需解决的问题，疫苗接种覆盖率低，卫生保健系统政策制定不够健全、疫苗的远期及综合效应不确定、保守人群持疫苗接种的反对意见等，然而最大的障碍还是昂贵的疫苗价格 21。就投入和收益的关系，美国的一项研究显示，HPV 疫苗接种的成本效益取决于疫苗的免疫持续时间，对青春前期的女孩
13、HPV 疫苗接种的高覆盖率，将会使成本效益最优化，尤其是针对 1821 岁之间女孩的疫苗接种 22。世界卫生组织强调，在全球范围内通过政府职能部门, 利用媒体做好宫颈癌防范的宣传工作。最近的一项研究显示，医生对医疗决策的制定和父母的健康意识影响着青少年疫苗接种率 23，所以由相关专业技术部门开展宫颈癌宣传、筛查、治疗、随诊工作。对广大人群普及防癌知识,提倡晚婚晚育,少生优生,特别是对农村妇女的宣传力度要加强,宣传性卫生知识，阻断宫颈癌发病的传播途径，使越来越多的人认识到防范胜于未然的重要性。总之，我们既要做好 HPV 预防疫苗注射的一级预防，也要实际高效地做好宫颈癌癌前病变及早期癌的早诊早治的
14、二级预防。鉴于广泛筛查工作的开展所产生的普查费用，普查队伍建设，普查资料建立与保管等一些随之而来的问题以及 HPV 疫苗在我国广泛应用前所面临的困难，打赢消灭宫颈癌的战争是艰辛的，但是我们相信，前景是光明的，宫颈癌是可以预防的一种疾病！参考文献1 Knoff J, Yang B, Hung CF, et al. Cervical Cancer: Development of Targeted Therapies Beyond Molecular Pathogenesis. Curr Obstet Gynecol Rep, 2014. 3(1): p. 18-32.2 应倩, 夏庆民, 郑荣寿,
15、 张思维, 陈万青. 中国 2009 年宫颈癌发病与死亡分析 . 中国肿瘤. 2013. 22(08): 612-616. 3 李霓, 郑荣寿, 张思维, 邹小农, 曾红梅, 陈万青. 20032007 年中国宫颈癌发病与死亡分析. 中国肿 瘤. 2012. 21(11): 801-804.4 梁华茂. 宫颈癌的病因学研究进展. 中国全科医学. 2010. (29): 3239-3241.5 朱亚莎, 周艳秋, 张薇等. 宫颈癌及癌前病变相关危险因素分析. 中国妇幼健康研究. 2008. 19(05): 425-428.6 Bonanni P, Bechini A, Donato R, et
16、al. Human papilloma virus vaccination: impact and recommendations across the world. Ther Adv Vaccines, 2015. 3(1): p. 3-12.7 De Flora, S. and P. Bonanni, The prevention of infection-associated cancers. Carcinogenesis, 2011. 32(6): p. 787-95.8 Chaturvedi, A.K., Beyond cervical cancer: burden of other HPV-related cancers among men and women. J Adolesc Health, 2010. 46(4 Suppl): p. S20-6.9 许
