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1、药理学 （ PHARMACOLOGY ） 第十三章抗心律失常药 (Antiarrythmic Drugs)? 临床案例 患者，男，55 岁，有冠心病、心绞痛病史。近日感到体乏无力，无食欲并伴恶心，今晨给自行车充气时突然感到剧烈胸痛，并向左上肢内侧放射，含服硝酸甘油未能缓解。就诊时，病人神情焦虑，面色苍白。作心电图，诊断为急性心肌梗死伴频发性室性早搏。 应用何种药物治疗？为什么？ 心律失常是心跳频率和节律的异常，可分为缓慢型和快速型两类。前者常用异丙肾上腺素或阿托品治疗。后者包括房性期前收缩、房性心动过速、心房颤动、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性期前收缩、室性心动过速及心室颤动。本章讨论快
2、速型心律失常的治疗药物。 缓慢型心律失常: 常采用阿托品及异丙肾上腺素治疗。 快速型心律失常: 主要用本章所述及的药物治疗 一、正常心肌电生理和有效不应期 一、正常心肌电生理和有效不应期 * 冲动形成障碍 1. 异位节律点自律性增高 2. 后除极和触发自律性 *冲动传导障碍 传导障碍包括传导减慢、传导阻滞，如房室结传导或房室束支传导阻滞。 另一种常见的传导异常是折返形成。 I 类 钠通道阻滞药 IA：奎尼丁 IB：利多卡因 IC：普罗帕酮 II 类 ?受体阻断药：普萘洛尔 III 类 延长 APD 药：胺碘酮 IV 类 钙拮抗剂：维拉帕米 IA 类:钠通道阻滞药 阻滞开放态的钠通道，对钠通道的
3、阻滞作用强度介于 IB 和IC 类之间，能适度阻滞心肌细胞膜钠通道，减慢传导；降低心肌细胞膜对 K+、Ca2+ 的通透性，延长 APD 和 ERP。它们在心肌的作用部位广泛。 【作用与作用机制】 1. 降低自律性: 抑制 4 相 Na+和 Ca2+内流，而降低心房肌、心室肌、浦肯野纤维和窦房结的自律性。 2. 减慢传导: 降低 0 相上升速率。 【作用与作用机制】 3. 延长 ERP: 抑制 3 相 K+的外流，延长 APD 和 ERP。其延长 APD 和 ERP 的作用在心电图显示 Q-T 间期延长。 此外，该药还可减少 Ca2+内流，具有负性肌力作用。 奎尼丁 (quinidine) 【临
4、床应用】 广谱抗心律失常药，可治疗各种快速型心律失常,是重要的转复心律的药物。 虽然目前对房颤和房扑的治疗多采用电转律法，但奎尼丁仍有应用价值，此外也可用于防止电转律后的复发。 奎尼丁 (quinidine) 【不良反应】 金鸡纳反应。 心血管方面包括低血压、心力衰竭、室内传导阻滞。 严重者可发生晕厥，是尖端扭转型心律失常的结果，甚至转变为心室纤颤而致命。 奎尼丁 (quinidine) 【药物相互作用】 1.药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠等加速其代谢，使血药浓度降低。 2.药酶抑制剂西咪替丁、钙拮抗药可抑制其在肝的代谢。 3.与地高辛合用，可使后者肾清除率降低而使血药浓度升高。 4.与双香豆素
5、、华法林合用，竞争与血浆蛋白结合，使后者抗凝作用增强。 5.可减慢三环类抗抑郁药、可待因在肝的代谢。 【作用和临床应用】 对心脏的作用与奎尼丁相似而较弱。以抑制房室结以下传导为主。故主要用于室性期前收缩、室性心动过速；对室上性心动过速也有效，但对房性心律失常疗效差。 【不良反应】 长期应用可出现胃肠道反应、皮疹、药热、粒细胞减少等；应用数月或一年，约 10%20%患者可出现系统性红斑狼疮样综合征，停药后可逐渐恢复。完全性房室传导阻滞或束支传导阻滞者禁用。 在 0 相除极时结合于开放状态的钠通道。IB 类与钠通道的亲和力最小，轻度阻滞心肌细胞膜钠通道。 能降低自律性，对传导的影响比较复杂。此外，
6、该类药促进 K+外流，缩短 APD，相对延长ERP。 主要作用于心室肌和浦肯野纤维系统。 【 作用】 降低自律性：减慢 4相除极速率， 降低自律性。 改善传导性：心肌缺血时，抑制 0 相 Na+内流而减慢传导。对低血钾或心肌组织牵张而部分去极，则促进 3 相 K+外流而引起超极化，加速传导。 缩短 APD 和相对延长 ERP：促 K+外流而缩短 APD 和 ERP，且缩短 APD 更为显著，故相对延长ERP，有利于消除折返而抗心律失常。 【临床应用】 【 不良反应】 本药是钠通道阻滞药之中毒性最小的药物。神经系统症状如头昏、兴奋、嗜睡、语言与吞咽障碍，严重者可有短暂视力模糊、肌肉抽搐、呼吸抑制
7、。剂量过大可出现心率减慢、窦性停搏、房室传导阻滞、血压下降。超量可致惊厥、心脏骤停。 【作用】 1.降低自律性：抑制浦肯野纤维自律性，抑制强心苷中毒时迟后除极所引起的触发活动，大剂量也可抑制窦房结自律性。 2.缩短 APD,相对延长 ERP。 3.对传导的影响：正常血钾时，小剂量苯妥英钠对传导速度无明显影响，大剂量则减慢传导；低血钾时小剂量苯妥英钠能加快传导速度，强心苷中毒时此作用更为明显。 【临床应用】 用于治疗室性心律失常，尤其适用于强心苷中毒所致的室性心律失常。对其他原因引起的心律失常疗效不如利多卡因。 美西律（mexiletine）对心肌电生理特性的影响与利多卡因相似。可口服，作用维持
8、时间长达 68 小时以上。主要用于治疗室性心律失常，对心肌梗死诱发的急性室性心律失常有效。不良反应有恶心、呕吐；久用后可见神经症状，如震颤、眩晕、共济失调等。 与钠通道的亲和力强于 IA 和 IB 类 ，重度阻滞心肌细胞膜钠通道，抑制 4 相 Na+内流，降低自律性。显著降低 0 相上升速率和幅度，对传导的抑制作用最为明显。而对复极过程影响小。本类药安全范围窄，有较明显的致心律失常作用，增高病死率，应予注意。 【作用】 普罗帕酮又称心律平，阻断钠通道的强度也阻断钾通道。能降低浦肯野纤维及心室肌的自律性，延长 APD 和 ERP，明显减慢传导速度。 此外，该药化学结构类似于普萘洛尔，具有弱的?受
9、体阻断作用，并能阻滞 L-型钙通道，具有轻度负性肌力作用。 【临床应用】 抗心律失常作用谱类似于奎尼丁，适用于室上性及室性期前收缩、心动过速及预激综合征伴发心动过速或心房纤颤者。 主要通过阻断? 受体而对心脏发挥影响，有些药物尚有膜稳定作用，可以延长心肌的动作电位。 它们具有抗心肌缺血等作用，可改善心肌病变，防止严重心律失常及猝死，降低心肌梗死恢复期病人的死亡率是其特点。 【作用】 降低自律性：抑制窦房结、心房、浦氏纤维自律性，在运动及情绪激动时尤为明显，也能降低儿茶酚胺所致的迟后去极而防止触发自律性； 减慢传导：由于膜稳定作用，可降低 0 相上升速率，明显减慢房室结及浦氏纤维的传导； 对 A
10、PD 和 ERP 的影响：治疗量缩短 APD 和 EPR，高浓度时则使之延长。对房室结 ERP 有明显的延长作用。 【临床应用】 主要用于室上性心律失常。对交感神经过度兴奋有关的窦性心动过速效果较好。对折返性室上性心动过速，部分患者有效。对心房纤颤、心房扑动，多数仅减慢其心室率。 对由运动和情绪激动、甲状腺功能亢进和嗜铬细胞瘤等所诱发的室性心律失常亦有效。 本类药物的共同特点是明显延长 APD和 ERP， 其中部分原因是由于它们能够阻断与复极化过程有关的钾通道，抑制 K+外流，或增加内向电流如 Na+和 Ca2+内流。 延长 ERP 可以取消折返，抑制异常冲动，但可能导致心电图 Q-T 间期延
11、长，引起尖端扭转型室性心律失常。 【作用】 1阻滞钾通道，明显延长 APD 及 ERP。 2阻滞钠通道和钙通道，具有第 I 类以及 IV 类抗心律失常药的特性。 该药在心肌的作用部位广泛，为广谱抗心律失常药。 该药还具有非竞争性地阻断?、? 受体，扩张冠状动脉，降低外周血管阻力，保护缺血心肌等作用。 【临床应用】 各种室上性和室性心律失常以及预激综合征。 能使心房扑动、心房纤颤及阵发性室上性心动过速转复为窦性心律。 对室性期前收缩、室性心动过速的疗效可达 80左右。 急性心梗梗死恢复期的患者，口服此药能一定程度地降低死亡率。 【不良反应】 该药心脏的毒性较小。 剂量过大时，偶有引起心室颤动的报
12、道。低血压和心动过缓是静脉注射给药后常见的不良反应。长期口服主要引起心脏以外的不良反应，如: 1、肝功能异常、眼角膜微粒沉淀。 2、最为严重的是肺间质纤维化，有致死的报道。长期服用者应定期进行胸部 X 片检查。 3、长期用药少数人可发生甲状腺功能亢进或退。 索他洛尔（sotalol）能降低自律性，减慢房室结传导，明显延长心房肌、心室肌尤其是普肯耶纤维的 APD 和 ERP，消除折返。临床用于各种严重的室性心律失常，也可用于阵发性室上性心动过速及心房颤动。 不良反应较少。低血钾和肾功能不全者易导致尖端扭转型室速。个别患者可出现心功能不全、心律失常、心动过缓，偶可出现室性心动过速。 阻滞钙通道，作
13、用于慢反应细胞，如窦房结和房室结。减慢心率、降低房室结传导速率，延长 ERP。 目前尚未证实钙拮抗药能够降低心肌梗死恢复期患者的死亡率。 【作用】 阻滞心肌细胞膜钙通道，抑制钙内流，使慢反应细胞如窦房结及房室结 4 相舒张期除极速率延缓而降低自律性， 抑制动作电位 0 相上升最大速率和振幅，减慢房室结的传导速度。 延长慢反应动作电位的不应期。 【临床应用】 主要适应症是预防阵发性室上性心动过速的发作以及减慢房颤患者的心室率。 由于该药不影响房室旁路的传导，而且由于抑制了房室结的传导，将可能有更多的心房冲动经旁路传入心室而增加心室率，甚至诱发室颤，因此本药禁用于预激综合征患者。 常见快速心律失常
14、选药 窦速：对因治疗， 受体阻断药或者维拉帕米 房颤或房扑：转律用奎尼丁（先给强心苷） ，或与普萘洛尔合用，防复发可加用或单用胺碘酮，控制心室频率用强心苷或加用维拉帕米或普萘洛尔。 常见快速心律失常选药 房早：必要时选用普萘洛尔，维拉帕米，胺碘酮，次选奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺 阵发性室上速：先用兴奋迷走神经的方法，也可用维拉帕米，普萘洛尔，胺碘酮，奎尼丁，普罗帕酮 室早：必要时用普鲁卡因胺，丙吡胺，美西律，妥卡尼等 室颤：利多卡因，普鲁卡因胺（心内注射） 1.为什么利多卡因对室性心律失常效果好？ 2.为什么维拉帕米对室上性心律失常效果好？为什么要避免与 受体阻断药合用？ 案例解答 【治疗药物
15、】 (1)吗啡 5mg，1 次6h 皮下注射，至疼痛缓解。 (2)利多卡因 50mg，1 次10min 静注。 (3)链激酶 60 万 U 加入50gl 葡萄糖 250ml 中静滴。 案例解答 【分析与讨论】 吗啡兼有镇痛、镇静和扩血管作用，可有效地缓解心肌梗死时的胸痛，并可减轻病人的焦虑和心脏负担；利多卡因对心肌梗死所致的室性心律失常效果最佳；链激酶是有效的溶栓剂。三药早期并用是抢救心肌梗死的主要措施。 普萘洛尔 三、延长动作电位时程药 胺碘酮 胺碘酮 胺碘酮 索他洛尔 四、钙拮抗药 维拉帕米 维拉帕米 思考题 * 1.掌握利多卡因、苯妥英钠、普萘洛尔、维拉帕米的作用、临床应用及不良反应 2.理解奎尼丁、胺碘酮、普罗帕酮、普鲁卡因胺等抗心律失常药的作用特点及应用 2.理解常见心律失常的选择用药 3.了解抗心律失
