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1、 读书报告关于艾滋病的化学药物研究在课上听了李艳梅老师讲“老年痴呆症及其治疗方法研究”后，我对化学药物产生了很大兴趣，意识到其实在医药领域不仅用到生医方面的知识，化学在其中的作用也是很大的，药物中需要添加那些化学物质以及化合物的合成等等都里不来化学。课下我查阅了一些关于治疗艾滋病的化学药物研究情况，对它有了一个简要的了解。从 20 世纪初至 80 年代，是化学药物飞速发展的时代，在此期间，发现及发明了现在所使用的一些最重要的药物，为人类健康做出了贡献。进入 21 世纪，化学合成药物仍然是最有效、最常用、最大量及最重要的治疗药物。随着药理学的发展，化学合成药物的有效药理性表现更加具有特异性；一批
2、带有高级计算机仪器的发明，分离、分析手段的不断提高，特别是分析方法进一步的微量化等将使化学合成药物的质量更加提高，开发速度也会进一步加快，防治心脑血管疾病、癌症、病毒及艾滋病、老年性疾病、免疫及遗传性等重要疾病的合成药物成为 21 世纪重点需要开发的新药。艾滋病作为一种 20 世纪末被发现却至今还未研发出成熟治疗方法的严重疾病，一直是生医工作者和药物研发研究人员们的研究重点，希望可以研制出相应的药物作为预防或者治疗艾滋病的有效途径。根据研制化学药物的原理，我们需要先了解艾滋病的病理。艾滋病是由 HIV 病毒引起的，HIV 感染后的发病机理如下：HIV 侵入人体后首先与细胞表面含有 CD4 受体
3、 CD4+T 淋巴细胞结合，进入细胞进行复制，部分整合于细胞染色体 DNA 中成为潜伏型；机体细胞免疫和体液免疫对 HIV 的抵抗作用，使感染初期的 HIV 低水平复制；在其他因素的作用下，潜伏的 HIV 被激活而大量复制，广泛侵入 CD4+T 淋巴细胞，使 CD4+T 淋巴细胞、单核巨噬细胞、B 淋巴细胞、CD8+T 淋巴细胞和 NK 细胞等功能受损，最后导致整个免疫功能缺陷，最终发生一系列顽固性机会感染和肿瘤的发生。在这一系列的反应中，可以发现 HIV 在细胞中进行复制，合成蛋白质经过装配后形成破坏某些细胞生理功能的物质和大量新病毒颗粒的这两个过程是病理中的关键点：病毒的复制使得病毒的数量
4、大增，病毒的整合使得细胞功能收到威胁和破坏，最终从各方面导致人体免疫功能缺陷。所以从这两个点出发，是比较切合病理的制药方向。针对病毒的复制过程，HIV 病毒为逆转录病毒，逆转录酶可将病毒 RNA 逆转录为DNA，然后 DNA 再与人类基因相整合。为此研究人员们从 HIV 逆转录酶抑制剂入手，较早地研发出了核苷类和非核苷类 HIV 逆转录酶抑制剂：AZT 等核苷类 HIV 逆转录酶抑制剂的作用机制是该药进入细胞后，成为有活性的三磷酸盐，可竞争抑制 HIV 逆转录酶活性，抑制病毒 DNA 合成，从而抑制病毒复制。奈韦拉平等非核苷类 HIV 逆转录酶抑制剂则通过与逆转录酶的非底物结合部位结合而抑制病
5、毒的逆转录酶的活性。 逆转录酶抑制剂的应用有效地缓解症状，延长病程，对治疗 AlDS 有一定的效果。但是这类药剂的毒副作用也是很大的，比如 AZT 有严重影响造血细胞功能，损伤骨髓细胞，甚至引起中枢神经系统的毒性反应，耐药性问题同样值得关注，所以这些药物多为联合用药，单一用药不再使用。针对病毒的表达和整合过程，HIV 蛋白酶和整合酶起到关键作用，相对应研发出的化学药物有 HIV 蛋白酶抑制剂和 HIV 整合酶抑制剂。HIV 的蛋白前体在蛋白酶催化下，加工成为成熟蛋白，而蛋白酶抑制剂可阻止前体蛋白的裂解，导致无感染病毒颗粒的堆积，达到抗病毒的效果。根据蛋白酶的晶体结构，人们设计并合成一系列肽类和
6、非肽类抑制剂，药效-构象研究表明，这类化合物主要以氢键方式分别与蛋白酶的 Asp25，GLy27 和 Asp29 残基相互作用，与蛋白酶活性口袋中的氨基酸残基形成立体相互作用，从而达到抑制蛋白酶活性的目的。同时此类药物也会引起一些不良反应，如腹泻、转氨酶升高、血脂增高等，用药不当也会产生交叉耐药性。根据整合酶的结构设计酶抑制剂，或者从基因角度出发，可以使整合酶基因发生突变而达到抗 AIDS 的目的，整合酶为均一的二聚体，属多核苷酸转移酶类，并具有核酸内切酶的活性，其 Asp64，Asp116 和 Glu152 氨基酸残基高度保守，其中任何一个改变均将使整合酶的活性丧失，而缺乏整合酶基因的 HI
7、V 变异株虽能合成核心蛋白和包胰蛋白，但所装配的病毒颗粒缺乏感染能力。以此设计出的 HIV 整合酶能够有效地控制病毒颗粒的感染能力，但同样也存在很多的不良反应。然而，以上的第一代抗病毒药物（逆转录酶和蛋白酶抑制剂）都有着生物有效性较低的缺点，于是人们着力于研究提高药物的生物有效性和增加血中的有效浓度的第二代抗病毒药物，除了上述常规的抗 AIDS 的化合药物外，苯甲酸胺复合物和 tat 抑制剂等研究也有一定的进展。例如，苯甲酸胺复合物通过抑制锌指蛋白与 RNA 和 DNA 连接，阻止核衣壳蛋白的形成，从而抑制 HIV 的复制。目前，有 9 种核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂和 6 种蛋白酶抑制剂通
8、过 FDA 批准为抗 AIDS 药物。虽然这些药物的临床应用延长了一些 HIV 患者的生存时间，提高患者 CD4 数目，但其作用是短期的；在疾病的晚期应用效果较好，而对于无症状成年人的治疗则无效。要选择好用药剂量和用药时机，以期获得好的治疗效果和避免耐药性的快速产生。除了化学药物以外，抗 HIV 天然药物、生物制剂以及基因治疗药物都是研究人员致力研发的药物，对于抗艾滋病药物的研究，人们积累了大量的经验，这对于艾滋病的治疗、预防有着深远意义，虽然离艾滋病的最终控制还有很长的一段路程，但是从药物临床应用的成功和失败中，人们可以得出药物研究的重点方向。由于 HIV 病毒和很容易变异，而且缺少与人类艾
9、滋病发病机制完全一致的免疫动物模型，使得艾滋疫苗的研究与临床验证受到一定的限制。所以，当今世界的科学家们一直都在致力于找到能够得到有效的艾滋病治疗药物，希望治疗艾滋病的化学药物能在病理学以及临床应用的基础上为治疗艾滋病起到有效的作用。参考资料：1、 艾滋病的药理 http:/ 对抗艾滋病的化学药物 http:/ 检索的最新 3 篇论文作者，题目，摘要:1、BY: Zhan P (Zhan, Peng)1, Liu XY (Liu, Xinyong)1Novel HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: a patent rev
10、iew (2005-2010)FROM EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS ，MAY 2011 INTRODUCTION: Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) form the backbone of antiretroviral treatment for many HIV-infected individuals. The unique antiviral activity, high specificity and low toxicity associated with
11、 this class of agents make them a frequent choice for first-line therapy. However, the effectiveness of NNRTI drugs can be hampered by the rapid emergence of drug-resistant viruses, poor pharmacokinetic (PK) properties and severe side effects in long-term usage. Therefore, there is an urgent need to
12、 develop novel NNRTIs without such limitations. An analysis of this vast group of already existing inhibitors should constitute the basis of the effort toward the development of more potent, promising drugs or candidates.2、BY: Ferreira LG (Ferreira, Leonardo G.)1, Leitao A (Leitao, Andrei)1,2, Monta
13、nari CA (Montanari, Carlos A.)2, Andricopulo AD (Andricopulo, Adriano D.)1Comparative Molecular Field Analysis of a Series of Inhibitors of HIV-1 ProteaseFROM ：MEDICINAL CHEMISTRY ，MAR 2011INTRODUCTION: Several protease inhibitors have reached the world market in the last fifteen years, dramatically
14、 improving the quality of life and life expectancy of millions of HIV-infected patients. In spite of the tremendous research efforts in this area, resistant HIV-1 variants are constantly decreasing the ability of the drugs to efficiently inhibit the enzyme. As a consequence, inhibitors with novel fr
15、ameworks are necessary to circumvent resistance to chemotherapy. In the present work, we have created 3D QSAR models for a series of 82 HIV-1 protease inhibitors employing the comparative molecular field analysis (CoMFA) method. Significant correlation coefficients were obtained (q(2) = 0.82 and r(2
16、) = 0.97), indicating the internal consistency of the best model, which was then used to evaluate an external test set containing 17 compounds. The predicted values were in good agreement with the experimental results, showing the robustness of the model and its substantial predictive power for untested compounds. The final QSAR model and the informa
