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1、核苷类似物的不良反应最近十年，口服核苷（酸）类似物的应用使乙型肝炎治疗取得重大进展。拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦 5 种药物已被批准用于治疗慢性乙型肝炎，其中前 4 种已在我国上市，替诺福韦也将在我国开展临床试验。 虽然药物获批程序非常严格，但某些发生率很低或在长期用药期间发生的不良反应仍可能被临床前试验和临床试验疏漏或忽视。上述可能的不良反应仍须关注，因为多数应用核苷（酸）类似物的乙型肝炎患者须接受长期治疗，至少治疗 45 年，部分患者甚至须终生治疗。 近日，国家食品药品监督管理局（SFDA）发布第 30 期药品不良反应信息通报（以下简称通报），提醒医师警惕治疗乙型肝炎
2、的核苷（酸）类抗病毒药替比夫定和拉米夫定的横纹肌溶解症。通报发布后，该类药物引起的不良反应受到广泛关注。笔者对抗乙型肝炎病毒（HBV）核苷(酸)类似物引起的不良反应作一综述，供临床医师参考。核苷（酸）类似物与 DNA 聚合酶 目前，所有口服抗 HBV 核苷（酸）类似物的药理作用均为通过与 HBV DNA 聚合酶底物竞争以抑制 DNA 聚合酶，从而阻止 HBV DNA 复制。药物在抑制病毒 DNA 聚合酶的同时，也可能对人体的 DNA 复制产生影响。人类真核细胞包括 5 种 DNA 聚合酶，分别为、 、 和 。其中，DNA 聚合酶 、 和 均位于细胞核内，参与细胞 DNA 的复制和修复，而 DN
3、A 聚合酶 则存在于线粒体并参与线粒体复制，也被称为线粒体DNA（mtDNA）聚合酶。 mtDNA 聚合酶损伤可能导致线粒体疾病。虽然氟碘阿糖胞苷对病毒的抑制作用很强，但对人类细胞线粒体亦有毒性作用，应用该药 913 周可诱发以乳酸酸中毒、肝衰竭、胰腺炎、肌病为主要表现的线粒体中毒综合征。最典型事件是上世纪 90 年代初期的氟碘阿糖胞苷临床试验，在接受氟碘阿糖胞苷治疗的 15 例患者中，有 5 例死于肝衰竭，因此该药临床试验被终止。 目前上市的核苷（酸）类似物主要作用于 DNA 聚合酶 和 ，而在人体细胞 DNA 合成中起主要作用的为 DNA 聚合酶 和 ；且药物对人类 DNA 聚合酶 的抑制
4、作用很弱，仅对人类 DNA 聚合酶 有低水平抑制作用。因此，目前上市的核苷（酸）类似物通常不影响人类 DNA 复制和修复。但由于乙型肝炎治疗的长期性，该类药物仍可能对人细胞DNA 聚合酶 产生一定的毒性作用。 核苷（酸）类似物产生线粒体毒性的机制 线粒体的生命周期有限，平均寿命约为 10 天，具有较高的更新率，因此须不断复制。线粒体是一种半自主细胞器，既依赖核 DNA（nDNA）编码、复制、转录和翻译，也有自己的蛋白质合成系统，可通过自身的 DNA 聚合酶自我合成。由于在线粒体复制过程中，mtDNA 呈裸露状态，无组蛋白保护，易受到侵害；同时，线粒体内缺乏较有效的修复系统，在复制时有不对称状态
5、，出现的单链 DNA 有自发脱氨基作用，因此更易发生突变。 长期应用核苷（酸）类似物治疗可能对 mtDNA 聚合酶产生一定的抑制作用，导致细胞内 mtDNA 异常，其含量减少甚至耗竭（图 1）。线粒体是细胞内氧化磷酸化和形成三磷酸腺苷（ATP）的主要场所，也是调控细胞凋亡和活性氧产生的重要部位。当线粒体异常或减少达一定程度时即可影响其氧化磷酸化功能，使 ATP 生成减少，出现细胞功能障碍或细胞凋亡。在体外试验中，许多抗 HBV 核苷（酸）类似物在高于人类治疗剂量 10100倍时可表现出线粒体毒性。图 1 核苷(酸)类似物相关线粒体毒性的发生机制 A：线粒体内发生氧化磷酸化和能量代谢时须 nDN
6、A 和 mtDNA 编码的蛋白参与。 B：当细胞内的核苷 (酸)类似物浓度超过标准阈值时，人类 DNA 聚合酶 活性可能被抑制。如人类 DNA 聚合酶 活性受抑制持续时间较长，细胞内 mtDNA 水平可能会由于复制受损而降低。由于缺少与呼吸链相关的蛋白，且活性氧生成增多引起细胞内蛋白质、脂质和 mtDNA 进一步损伤，导致线粒体功能异常。药物所致的常见线粒体疾病 人体细胞中有几百甚至几千个线粒体，平均每个细胞内有 300400 个线粒体。但线粒体在不同细胞中分布不一致，线粒体常集中分布于代谢活跃部位，如肌肉、心肌、神经、肝脏、肾脏、胰腺等组织的细胞中线粒体数量较多，因为这些组织须较多 ATP
7、供应能量。另外，线粒体亦较常分布于有较多氧化反应底物的部位，例如脂肪滴，因为脂肪滴中含许多须被氧化的脂肪。因此，该类药物所致的线粒体损害可能导致以下疾病发生：肌病、肾小管病、周围神经病、肝衰竭、乳酸酸中毒、心肌病和胰腺炎等。 不同的核苷（酸）类似物可能导致不同部位的线粒体损伤。阿德福韦酯和替诺福韦均具有潜在的肾毒性，可引起肾小管病。替比夫定可能导致肌病和周围神经病，与干扰素联合应用时，患者发生周围神经病的风险明显升高。终末期肝病模型（MELD）评分高的肝硬化患者在接受恩替卡韦治疗时，有发生乳酸酸中毒的风险。另外，目前还有部分可疑为线粒体损害的个案报道，如拉米夫定引起横纹肌溶解，阿德福韦酯引起胰
8、腺炎，恩替卡韦引起周围神经病等。1910401 编后 我国是一个慢性乙型肝炎患者众多的国家，其治疗被医师和患者所关注，尤其是长期治疗的安全性更是关注的焦点。目前文献报告的抗乙肝病毒核苷（酸）类似物所致的不良反应主要包括肾小管病、肌病、周围神经病和乳酸酸中毒等，分别具有如下特点： 1.肾小管病 主要见于阿德福韦酯和替诺福韦，其肾毒性均与药物剂量相关。 2. 肌病 在应用核苷(酸)类似物治疗乙型肝炎的过程中，导致肌病的药物主要为替比夫定，亦有 拉米夫定引起肌病的个案报道。 3. 周围神经病 主要见于替比夫定与干扰素联合治疗，亦有恩替卡韦引起周围神经病的个案报道。 4. 乳酸酸中毒 核苷(酸)类似物
9、相关的乳酸酸中毒既往主要见于艾滋病治疗，在抗HBV 治疗中 仅见个案报道，我国未见相关报道。 1.肾小管病概述肾毒性与药物剂量相关 核苷（酸）类似物导致的肾小管病主要见于阿德福韦酯和替诺福韦，二者肾毒性与药物剂量相关。 当阿德福韦酯剂量大于 30 mg/d 时，肾毒性发生率为 22%50%。一项治疗慢性乙型肝炎的临床试验对患者予阿德福韦酯 30 mg/d、10 mg/d 或安慰剂治疗 48 周，结果为，在应用阿德福韦酯 30 mg/d 的患者中，有 8%出现肾损害，而阿德福韦酯 10 mg/d 的安全性与安慰剂相近，且仍有明显抗乙型肝炎病毒（HBV）活性。因此，目前阿德福韦酯被批准用于治疗慢性
10、乙型肝炎的剂量为 10 mg/d。长期应用阿德福韦酯 10 mg/d 的肾毒性很低，在既往无肾病的患者中，应用阿德福韦酯 1 年的肾毒性发生率为 0，应用 5 年的发生率为3%8%。对于等待肝移植或肝移植后的患者，虽然通常应用环孢素、他克莫司等有肾毒性的药物，但在接受阿德福韦酯 10 mg/d 治疗 13 年后，仅 4%的患者因肾毒性而中断治疗。甚至肾移植、肾透析及肾功能不全患者在根据血清肌酐清除率调整药物剂量后，亦对阿德福韦酯有较好的耐受性。 关于替诺福韦的动物试验显示，短尾猴免疫缺陷病毒感染模型在长期应用替诺福韦时会出现剂量依赖性的肾小管毒性。替诺福韦的肾毒性主要见于艾滋病治疗中，其发生率
11、为4%6%。在慢性乙型肝炎治疗中，替诺福韦的肾毒性发生率显著低于阿德福韦酯。在慢性乙型肝炎患者接受核苷（酸）类似物治疗的 48 周期间，在替诺福韦组（300 mg/d ，426例）没有患者的血肌酐较基线升高0.5 mg/dl，在阿德福韦酯组（10 mg/d，215 例）有 1 例（0.5%）。 发病机制 除线粒体毒性外，阿德福韦酯和替诺福韦相关肾小管病的发病机制还与人有机阴离子转运蛋白-1（hOAT-1）对药物的聚集作用有关。 阿德福韦酯和替诺福韦这 2 种药物均通过肾小管主动分泌的方式以原形经肾脏排泄。有研究显示，hOAT-1 对阿德福韦酯有较强的亲和力，可主动摄取阿德福韦酯，使其在肾脏近曲
12、小管周围有较高的药物浓度。在替诺福韦相关肾损害的患者中，亦存在这种现象。肾小管周围较高浓度的药物可能抑制肾脏近曲小管细胞的 mtDNA 聚合酶，使线粒体肿大、变形，mtDNA 的数量明显减少，从而影响肾小管的重吸收（尤其是肾小管对磷的重吸收）和分泌功能，严重时可导致肾小管细胞凋亡。 临床表现及预防 在治疗慢性乙型肝炎的过程中，肾小管病临床表现通常较轻微，仅出现血肌酐轻度升高和无症状的血磷降低，在停药或减小剂量后即可消失。典型和重症肾小管病罕见，多见于艾滋病治疗，或与用药过量和其他危险因素相关，主要表现为肾性电解质紊乱、肾小管性酸中毒、肾性低血磷及骨质疏松、凡科尼（Fanconi）综合征、急性肾
13、小管坏死和急性肾衰竭。 患者接受阿德福韦酯和替诺福韦治疗期间，应尽量避免联用其他有肾毒性的药物，定期复查肾功能和血磷，计算并根据肌酐清除率调整药物剂量，必要时更换治疗方案。 典型病例 病史简介 患者男，40 岁，身高 161 cm，体重 70 kg，因慢性乙型肝炎自 2004 年 2 月于我院门诊接受治疗。既往无肾脏病史。 患者 1980 年发现有 HBV 感染，肝功能正常。1996 年因肝功能异常入院治疗，接受干扰素治疗 3 个月后因不能耐受不良反应而停药。2000 年 5 月，开始服用拉米夫定（100 mg/d），2003 年 10 月因对拉米夫定耐药而自行停药，其后肝功能再次异常。 20
14、04 年 2月2005 年 2 月再次服用拉米夫定，因耐药而再次停药。 2006 年 12 月，患者于我院复查。血液检查：丙氨酸氨基转移酶（ALT）140.9 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）89.3 U/L，总胆红素（TBIL）10.2 mol/L ，肌酐（Cr）98 mol/L，尿素氮（BUN）7.26 mmol/L，空腹血糖 4.94 mmol/L，血磷 0.98 mmol/L，血钙2.59 mmol/L，其他生化检测指标均正常。尿常规指标正常。HBsAg、HBeAg 和 HBcAb 阳性，HBV DNA 1.77105 copies/ml。 2006 年 12 月，患者开始服用阿德
15、福韦酯（10 mg/d）。每 3 个月随访 1 次，行肝肾功能及乙肝病毒学检测。患者治疗依从性好，3 个月后肝功能恢复正常，6 个月后 HBV DNA500 copies/ml。9 个月时，患者 Cr 升高至 124 mol/L，BUN 7.13 mmol/L，血磷正常，尿量正常，全身无水肿，计算其肌酐清除率为 68.9 ml/min，继续按原剂量应用阿德福韦酯。其后肝功能正常，HBV DNA 持续为检测下限(500 copies/ml) ，BUN 7.139.83 mmol/L，Cr 124130 mol/L，血磷 0.760.91 mmol/L。治疗第 2 年 9 个月时，检测其 Cr升高
16、至 166 mol/L，BUN 9.46 mmol/L，血磷 0.69 mmol/L，尿蛋白（-），计算肌酐清除率为 49.9 ml/min，阿德福韦酯减量至 10 mg qod。药物减量 6 周后复查，Cr 114 mol/L，BUN 7.09 mmol/L，血磷 0.86 mmol/L。其后患者持续服用阿德福韦酯 10 mg qod，目前已随访半年余，HBV DNA 维持于检测下限，肝肾功能及血磷均正常。 病例分析 本例患者既往曾应用拉米夫定，且已发生耐药，改用阿德福韦酯治疗后 HBV DNA 下降至检测下限。 目前对拉米夫定耐药患者的治疗包括以下几种： 换用或加用阿德福韦酯或替诺福韦； 停用拉米夫定，改用恩曲他滨+替诺福韦； 换用恩替卡韦。替诺福韦及含恩曲他滨+替诺福韦的复方制剂在我国尚未上市，而拉米夫定耐药的患者对恩替卡韦的耐药率仍较高（治疗 4 年后的耐药发生率达 43%），已不建议应用。 本例
