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1、hIL24 抗肿瘤研究进展刘洪福，方哲平，朱昱，郑双温州医学院附属台州医院肝胆外科（浙江省，临海市，317000）【关键词】：IL24；抗肿瘤；肝癌；基因治疗原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,目前肝癌治疗以外科手术仍是肝癌切除的首选方案。但是总体治疗效果不佳。基因治疗的提出已经有很多年。白细胞介素(interleukin ，IL) 是一组由白细胞产生的在细胞间发挥作用的细胞因子,具有重要的免疫学功能。白介素-24是近年发现的、具有细胞因子样特性的肿瘤抑制基因。IL -24 基因能抑制肿瘤生长、诱导细胞凋亡。本文就hIL24抗肿瘤研究进展作一综述1白细胞介素 24白细胞介素 24(inter
2、leukin24，IL-24)又称黑色素瘤分化相关基因7(melanoma.differentiation associated gene7，mda7) ，最初于 1995 年由美国哥伦比亚大学的 Jiang 等 1通过差示杂交的方法从人干扰素（ IFN）- 和瑞香素(mezerein，MEZ)诱导的人类黑色素瘤细胞中获得。从其结构、染色体定位、碱基序列同源性及细胞因子样特性等方面考虑,MDA7 于 2002 年被归于 IL-10 家族，正式命名为 IL-24。人 IL-24 基因是单拷贝基因，与 IL-10 家族成员 IL-10、IL-19 、IL-20 等共同位于人类第一染色体上，定位于的
3、 1q32-41，由 7 个外显子和 6 个内含子组成，其 mRNA 长约 2 kb，编码由 206 个氨基酸组成、相对分子质量约为 23.8KD 的蛋白质。含有 49 个氨基酸的信号肽。在脾，胸腺和外周血单核细胞（PBMC ）等免疫器官中可以检测到 IL-24 的表达。除此之外，一些非黑素细胞或造血起源的细胞，在适当的状态下也可以诱导 IL-24mRNA 一过性的表达。IL-24 表达可以特异性地诱导癌细胞凋亡，抑制原位肿瘤和转移瘤的生长，但对正常细胞没有影响。研究发现，IL-24 在正常黑色素细胞和早期黑色素瘤细胞中表达水平较高，随着肿瘤恶性程度的增加，它的表达逐渐减少，在转移性黑色素瘤细
4、胞中几乎看不到 IL-24 的表达。迄今为止已有许多实验证明 IL-24 具有显著的抑制肿瘤的作用，能选择性地抑制多种肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡，包括黑色素瘤、神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、鼻咽癌、前列腺癌等。这种抑制作用不依赖 p53、Rb 和p16 等抑癌基因，且对正常细胞没有影响。对 IL-24 癌特异性杀伤的研究，发现其机制复杂并最终可诱导凋亡。最近的研究显示 Ad-IL-24 诱导广泛癌细胞凋亡是通过启动不同的信号途径来实现的。IL-24 这种癌特异性的细胞凋亡诱导因子现正成为研究的热点。2白细胞介素 24 抗肿瘤研究现状Ekm ekcioglu 等
5、2 3发现, IL-24在正常黑色素细胞和早期黑色素瘤细胞中均有表达, 但在进展期恶性黑色素瘤细胞中表达缺如。对肺腺癌的病理研究发现, IL- 24 高表达的患者预后比低表达者好, 5 年生存率分别为 7519% 和62% 4。体外应用腺病毒转染使IL -24 高表达 , 能直接启动肿瘤细胞特异性凋亡 5。Saeki 等 6发现IL-24 在肺癌细胞中过表达能下调血管内皮生长因子(VEGF) 和2转化生长因子(TGF2) 的表达水平。Ramesh 等 7发现, IL-24 可抑制VEGF和bFGF诱导的血管内皮细胞在体外的分化和迁移。IL-24 还能选择性抑制血管平滑肌细胞的生长和迁移 8。I
6、L-24具有抑制胶质瘤生长和诱导其细胞凋亡的作用,其机制与上调并激活PKR和p382MAPK蛋白途径有关 9。杜丽川等 10研究表明rhIL- 24 蛋白对胰腺癌细胞 Panc- 1 生长有抑制作用。陈卫昌等 11研究发现rhIL-24 能上调促凋亡因子bax 表达，从而抑制血管生成，发挥对胃癌的抗肿瘤作用。韩硕等 12发现腺病毒介导的IL-24基因对胶质瘤 U251细胞杀伤作用明显。刘永哲等 13研究表明IL-24基因联合电离辐射能够有效诱导人前列腺癌 PC23细胞凋亡。杨学明等 14通过体外实验研究表明Ad-hIL-24能明显抑制喉癌细胞Hep-2的生长，Ad-IL-24 基因治疗或者联合
7、手术、放/ 化疗有可能成为喉癌治疗的重要手段。IL-24不仅可诱导实体肿瘤细胞的凋亡，它还可抑制K562( 白血病的一个细胞株) 和Namalwa( 淋巴瘤的一个细胞株) 的生长及集落形成，提示IL-24 对慢性髓源性白血病及淋巴瘤可能有一定的抗肿瘤活性 15。3白细胞介素 24 抗肿瘤机制Pataer等 16对人肺癌细胞株A549和H1299的研究发现，在IL-24诱导肿瘤细胞凋亡的过程中，双链RNA依赖的蛋白激酶(Double-stranded RNA-dependent protein kinase，PKR)表达上调，PKR的激活进一步使其下游靶分子如eIF-2、TYK2 、Stat1、
8、Stat3、P38MAPK 等磷酸化，然后通过 Fas-FasL途径引起凋亡。通过抑制剂2-氨基嘌呤抑制PKR，可阻断由Ad-IL-24引起的细胞凋亡、eIF-2磷酸化和蛋白质合成抑制等作用。IL-24可诱导 p38MAPK，PKR 和STAT3等多种信号转化途径， 其中p38MAPK 和PKR是IL-24介导凋亡必需的。P38MAPK（促分裂原活化蛋白激酶）是细胞在应激或生长信号等刺激下诱导产生的，在凋亡过程中起了很重要的作用。p38MAPK还能通过热休克蛋白(HSP27)的激活诱导细胞凋亡，其独立于GADD基因作用途径，这具有重大的促凋亡活性 17。p38MAPK通路，是内质网应激反应的激
9、活通路，也是IL-24诱导细胞凋亡的途径，在特异性的靶细胞中，一些蛋白如Bcl-2、Bcl-XL、McL-1、Bcl-W和Ad-E1B等抑制细胞的凋亡，而Bax、Bad、Bak和Bcl-X等则促进凋亡。IL-24能诱导乳腺癌细胞发生凋亡，而且这种凋亡的介导没有p53的参与。同时在诱导凋亡的肿瘤细胞中促凋亡因子Bax表达上调，Bax与抗凋亡因子Bcl-2的比例增大。Ramesh等 18在体外和体内实验中证实，过表达的IL-24蛋白能抑制肺癌细胞的浸润和迁移，这种抑制作用是通过抑制与肿瘤浸润和转移有关的分子如PI3K/PKB、FAK 、基质金属蛋白酶 -2（MMP-2） 、MMP-9等的表达来实现
10、的。Sarkar D等 19在一项研究中，种植人乳腺癌细胞于无胸腺小鼠的相远两个部位，瘤内注射腺病毒重组的IL-24于其中一个肿瘤后，导致该肿瘤彻底凋亡根除和远位肿瘤生长抑制。GuptaP等 20研究证实，细胞内MDA-7/IL-24蛋白定位于内质网（ER） ，与ER伴侣蛋BiP/GRP78相互作用，引起了一连串的 未折叠蛋白反应（不饱和聚酯树脂）内质网应激反应事件，从而激活p38蛋白和诱导生长抑制DNA损伤诱导基因，最终导致细胞凋亡。原因在于多种癌细胞中ER 伴侣BiP/GRP78水平较正常细胞高。虽然MDA-7/IL-24在正常和肿瘤细胞都定位于局部的内质网，但内质网应激反应诱导的细胞凋亡
11、只是在不同组织来源的肿瘤细胞中发生，却不发生在正常细胞Ramesh 等 21发现,对人类血管内皮细胞（HUVECs）A549（非小细胞型肺癌） ，H1299（大细胞肺癌）等肺癌细胞的研究表明Ad-IL-24有抗血管形成的能力。 Miyahara等 22研究发现，Ad-IL-24 免疫过的C3H 系小鼠脾细胞增殖活性增强，CD3+、CD8+、T细胞数目明显增多，同时Th1细胞因子表达水平升高，从而促进了免疫系统的激活。研究表明IL-24 可以提高很多人类癌细胞包括非小细胞型肺癌、恶性胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌等的放射敏感性 23。4白细胞介素 24 在肝癌治疗方面的研究现状周峰等 24通过构建 I
12、L-24 基因重组慢病毒表达载体，观察到 IL-24 蛋白能够抑制 HepG2 的生长。SG6002IL-24 高效感染肝癌细胞 SMMC27721 和 BEL27404后,病毒增殖活跃, IL24 的表达量显著升高。SG6002IL24 对此 2 种肝癌细胞有良好的特异性杀伤作用,而对正常细胞没有明显影响,为应用该病毒治疗肝癌的体内研究建立了基础 25。仰毅等 26研究发现 ZD552IL-24 比携带对照基因 EGFP 的腺病毒 ZD552EGFP 对肝癌细胞具有更强的杀伤效果,而联合使用 ZD552IL-24 与 MMC 比单独使用对肝癌细胞具更好的治疗作用,而对正常细胞的损伤仅来源于化
13、疗药物 MMC。参考文献1 Jiang H ,Lin JJ，Su ZZ，et al.Subtraction hybridization identifies a novel melanoma differentiation associated gene, mda-7, modulated duringhuman melanoma differentiation, growth and progressionJ. Oncogene，1995，11 (12)：2477.2 EKM EKC IO GLU S, ELL ERHORST J , MHA 2 SH IL KAR A M , et al.
14、 Dow n2regulated mela2noma different iat ion associated gene (MDA 27) exp ression in human melanomas J . Cancer,2001, 94 (1) : 54259.3 CAOXX, MOHU IDD IN I, CHADA S, et al. A denoviral t ransfer ofMDA 27 leads to BAX U p 2regulat ion and apop to sis in meso thelioma cells and is abrogated by over2ex
15、p ression of BCL 2XL J . MolMed, 2002, 8 (12) : 8692876.4 ISH IKAWA S, NA KA GAWA T , M IYAHARAR, et al. Exp ression of MDA 27 IL 224 and its clinical significance in resected non2small cell lung cancer J . Cl in Cancer Res, 2005, 11 (2) :1 19821 202.5 SAUAN EM , IR INA V , L EBEDEVA , et al. M elan
16、oma different iation associated gene interleuk il-24 promotes tumo r cell2specific apoptosis th rough bo th secreto ry and nonsecreto ry pathw ays J . Cancer Res, 2004,64 (9) : 2 98822 993.6 Saeki T ,Mhashikar A ,Swanson X, et al . Inhibition of human lung cancer growth following adenovirus mediated mda27 gene expression in vivo J . Oncogene ,2002 ,21 (29) :455824566.7 Ramesh R ,Mhashilkar AM,Tanaka F , et al . Melanoma differentiation a
