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1、细菌耐药现状与抗生素的应用,&,何雄生,一、细菌耐药的现状,临床分离致病菌中常见的高耐药细菌1、耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）2、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）3、耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌（MRSCN）4、耐万古霉素肠球菌（VER）5、耐万古霉素肺炎链球菌（PRSP） 耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌（PRS）6、肠杆菌属7、大肠埃希菌和肺炎克雷伯氏菌8、非发酵革兰氏阴性杆菌：绿脓杆菌9、不动杆菌10、嗜麦芽窄食单孢菌,致病体在发生变迁,例如临床中最常见的肺炎致病体：（1）肺炎链球菌独占鳌头的局面已不复存在（2）流感杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌、大肠杆菌、肠杆菌、军团菌、厌氧菌
2、大幅度增加（3）肺炎衣原体与肺炎支原体引起的非典型肺炎在老年与儿童中不容忽视。 近年来的研究表明，胃肠内细菌可逆向定居于口腔，影响口腔革兰氏阴性杆菌的比率，后者则与医院内感染肺炎密切相关。,现状是细菌正以惊人的速度产生耐药性,现状是细菌正以惊人的速度不断产生新的内酰胺酶已发现院内感染的沙雷菌中带有质粒介导能水解亚胺培南的B组酶、绿脓杆菌可产生ESBLS 、AmpC而极易对亚胺培南产生耐药，并在医院内播散。碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南西司他丁）和第四代头孢菌素（头孢吡肟）已成为治疗产内酰胺酶感染的一道重要防线。,有哪些内酰胺酶呀？,请问博士，虽然早就听说内酰胺酶了，但不知它有多少呀？,大长今，
3、内酰胺酶的种类繁多呀！,内酰胺酶的分类,超广谱内酰胺酶,超广谱内酰胺酶（Extend spectrum Beta-lactamase, ESBLS):即2be对第三代头孢菌素和氨曲南（单环内酰胺类药）均有不同程度的耐药。但对碳青霉烯类（亚胺培南）和头霉素没有影响。,Bush I型内酰胺酶（AmpC酶)现状,80年代前,为染色体型80年代后,有质粒型的,传播力强,高产AmpC酶 细菌耐药 基因突变,染色体介导,质粒介导,AmpC种类也在不断地增加.,AmpC酶主要在G-细菌中分布,染色体介导的内酰胺酶（AmpC酶),Bush I型内酰胺酶（AmpC酶)：它的产生由染色体上AmpC基因所编码。通常
4、，AmpC基因的编码作用被AmpD基因所抑制，当AmpD基因发生去抑制（derepression)突变时，抑制作用被解除而高产AmpC酶。这个酶可以降解所有第三代头孢菌素，不被酶抑制剂如舒巴坦、克拉维酸、他唑巴坦所抑制。,AmpC可由染色体转移到质粒上,对第三代头孢菌素、氨曲南和内酰胺酶抑制复合物均耐药头孢吡肟、亚胺培南、氨基糖苷类药物有效。,肠杆菌绿腔假单孢菌枸橼酸杆菌,染色体内酰胺酶（AmpC),染色体 I 型 内酰胺酶,质粒,突变,转移,持续高产型,质粒介导的产Bush I 型内酰胺酶（AmpC酶),质粒介导的产内酰胺酶（AmpC酶)细菌,往往在抗生素使用过程中产生,第三代头孢菌素即使对
5、少量AmpC也无能为力。,质粒介导的产-内酰胺酶（AmpC酶）细菌和药敏性,产AmpC酶、ESBLs酶的细菌,高产Bush I 型 -内酰胺酶（AmpC酶）细菌所致疾病,韶关市中医院药敏试验情况,本院化验室共培养出各种致病菌株174株，并对其进行药敏试验。菌株分布情况：,韶关市中医院细菌耐药率,韶关市中医院细菌对药物的耐药率,耐青霉素肺炎链球菌,肺炎链球菌PSSP青霉素敏感肺炎链球菌PISP青霉素中介的肺炎链球菌PRSP青霉素耐药的肺炎链球菌流行病学：社区和医院内肺炎的常见病原体微生物检验：常规中漏检率甚高目前，肺炎链球菌对磺胺类、大环内酯类和四环素类的耐药率已很高，并且在不断地上升。,耐药性
6、葡萄球菌,耐药葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）耐甲氧西林金葡菌（MRSA）在欧美国家已升至近年的60%85%耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）凝固酶阴性葡萄球菌（MRSCN或CNS）MRSA和MRSE对万古霉素依然敏感（100%）。美国和日本已出现了耐万古霉素的金黄色葡萄球菌（VRSA）,耐甲氧西林金葡菌（MRSA）对几乎所有的内酰胺类耐药,现已证明新MRSA的分子水平上与60年代发现的旧的MRSA有不同。MRSA存在MECA的基因，由它编码PBP2，而PBP2对所有重要的内酰胺类抗菌素的亲和力均下降。PBP2可以替代四种PBPS的功能。近来，还发现甲氧西林耐药性的表达调控基因（mecRI
7、、mecI）及其辅助改变与MECA基因协同就使得MRSA对内酰胺类具有更高度耐药性。MRSA对氨基糖苷类抗生素耐药的主要机制被子认为是该菌同时产生氨基糖苷钝化酶。,凝固酶阴性葡萄球菌（MRSCN）,它是医院内感染败血症的常见细菌。由于该菌可产生大量细胞间脂多糖粘附素Polysaccharide Intercellular Adhesin,PIA)与细胞外粘液样物质（Extracellular Slime Substanece,ESS)，通过不同途径吸附在导管表面，引致导管所致的感染。MRSCN中耐甲氧西林菌株十分常见，在治疗上造成了较大困难。已证实PIA、ESS具有两个特点：（1）干扰宿主免疫
8、功能：ESS可抑制B淋巴细胞的遗传性质、使合成免疫球蛋白减少，还可干扰吞噬细胞。（2）形成细菌生物被膜：由于细菌粘结成膜状物可保护包埋在其中的葡萄球菌免受抗生素的作用，感染灶中被膜里的细菌可以不断释放，从而引起败血症。,耐甲西林葡萄球菌（MRS） 耐甲氧西林金葡菌（MRSA）-3,我国肠杆菌、大肠杆菌对头孢菌素的耐药率%,大肠杆菌对喹诺酮类药物的耐药现象,近十年来，我国大肠杆菌对环丙沙星的耐药率从3%左右升至50%以上，而各种喹诺酮类药物（包括新一代的喹诺酮类）之间交叉耐药程度也极严重。,19981999年大肠杆菌对喹诺酮类的耐药率-6,嗜麦芽窄食单胞菌是院内感染的重要病原菌,嗜麦芽窄食单胞菌
9、是院内感染的重要病原菌，且临床分离率逐年增高。本菌对几乎所有内酰胺类包括碳青霉烯类抗生素均不敏感。对其敏感率相对较高的有复方新诺明（87.1%）、替卡西林/克拉维酸（69.0%）和二甲胺四环素。,嗜麦芽窄食单胞菌敏感率-8,流感嗜血杆菌对复方新诺明和四环素有耐药性,根据北京、上海、广州三地区的耐药监测结果：,绿脓杆菌的耐药问题-1,绿脓杆菌耐内酰胺类药的机制1、外膜通透性改变 失去外膜孔蛋白（opr D2, nalB) 生物膜屏障2、产生内酰胺酶 产AmpC 产ESBLS 3、主动泵出糸统4、细菌生物被膜的形成（参见号片）,绿脓杆菌的耐药问题-2,由于绿脓杆菌的细胞膜对抗生素的通透性降低，使得
10、对绿脓杆菌的抑菌浓度较大肠杆菌高10100倍左右。,至少有17种负责转运抗生素和其他物质的膜泵的基因序列已明确。,VRE-耐万古霉素肠球菌,VRE天然耐药：摄入药物减少 如头孢菌素、克林霉素、磺胺类、氨基糖苷类、部分内酰胺类抗生素的耐药。VRE获得性耐药：产生质粒编码的修饰酶，以及核蛋白体靶位改变（指对链霉素耐药）对四环素、氯霉素、氟喹诺酮、万古霉素、大环内酯类有耐药性。VDE：万古霉素依赖性肠球菌。,肠球菌耐药基因通过质粒、转座子播散,肠球菌耐药基因通过质粒、转座子播散，在体外试验中已证明能成功转移给：金黄色葡萄球菌、链球菌、乳酸球菌、单核细胞李斯特菌。,VRE-耐万古霉素肠球菌表型分类,基
11、于VRE对万古霉素和替考拉宁耐药水平、可诱导和可转移上的差异分为四种表型：VanA:常见，对万古霉素高耐药性，MIC64 512mg.L-1 多见于屎肠球菌、粪肠球菌。VanB:对替考拉宁敏感 MIC 0.51mg.L-1VanC:包括鹑鸡肠球菌、铅黄肠球菌、黄色肠球菌VanD:仅在屎肠球菌个别株发现，对万古霉素天然耐药、对替考拉宁低水平耐药。,二、细菌耐药性的产生,（一）细菌的耐药性迅速发展的原因 不合理使用抗生素是导致耐药细菌增加和细菌耐药性增强的原因。细菌的每一种耐药机制都由不同的耐药基因所控制，这些耐药基因可由突变产生，也可以通过增殖过程垂直传播，或者通过质粒、噬菌体、转座子等可移动的
12、遗传物质在相同或不同种属细菌间水平传播。环境中细菌耐药基因的存在和抗菌药物的使用是影响细菌耐药性形成和发展的两个主要因素。,点解会出现甘多耐药菌？,滥用抗生素呀！,不合理使用抗生素导致细菌耐药性的出现,在经济发达地区，过度用药（过高档次、过长疗程、或不必要的用药）是导致耐药菌增加的主要原因。在经济不发达地区，用量不足（剂量不足、疗程过短、阶梯式用药或使用假冒伪劣药品）也同样可以导致耐药细菌的扩散。抗生素在畜牧、水产养殖和农业方面的滥用也是导致细菌耐药性增强的重要原因。,第三代头孢菌素的滥用将导致细菌的高度耐药性,自从第三代头孢菌素被广泛应用的十几年以来，细菌耐药性出现了新的形式，即出现产广谱内
13、酰胺酶（AmpC、 ESBLS ）的细菌，第三代头孢菌素的过度使用或滥用将导致细菌的高度耐药性，无论是G+菌或G-菌。这种耐药几乎对所有的内酰胺抗生素都有不同程度的耐药。阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、枸橼酸杆菌成为多种感染疾病的病因，且成为二重感染的主要病原体。,未来耐药性的发展趋势,由于染色体介导的Bush I 型内酰胺酶（AmpC）可转由质粒介导， 这就产生了新型的ESBLS ，如MIR 1、CMY 1、2、8；MOX-1、ACT-1等。肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌由染色体介导的内酰胺酶也转由质粒介导。值得警惕的是这些质粒可以由肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌传播到几乎所有革兰氏阴性菌上。另外，质粒
14、介导的Bush I 型 内酰胺酶加上膜孔蛋白突变的机制，已能使G-菌（如绿脓杆菌）对碳青霉烯类抗生素产生耐药。在不久的将来，质粒介导的Bush I 型 内酰胺酶将比ESBLS在临床上产生更严重的后果。,（二）细菌耐药性的生物化学机制,1、产生灭活酶和钝化酶：（1） 内酰胺酶 （2）钝化酶2、抗菌药物渗透障碍：（1）细菌外膜蛋白的缺失 （2）细菌外膜上的特殊药物泵出糸统 （3）外膜屏障 （4）细菌生物被膜的形成3、药物作用靶位改变：（1）核糖体靶位酶亲和力的改变 （2）核糖体位点的改变 （3）DNA螺旋酶的改变 （4）核酸合成途径中序列靶位酶的改变 （5）青霉素结合蛋白（PBP）发生改变4、代谢
15、途径改变,抗菌药物渗透障碍,（1）G-细菌外膜蛋白的缺失：可导致细菌耐药性发生 铜绿假单胞菌失去特异性外膜蛋白D2后对亚胺培南发生耐药。 绿脓杆菌的外膜有微孔蛋白孔道，仅允许分子量小350400u的糖类扩散，所以外膜通透性较低。微孔蛋白有OprC,OprD2和OprE等。 但是其中OprD2蛋白具有调控通道功能，将含有编码OprD2的基因质粒转入耐药的细菌中，可以恢复细菌对药物亚胺培南的敏感性。编码OprD2的基因缺失造成了细菌外膜对药物的低通透性，因而引起细菌对抗生素的耐药。 虽然编码OprD2的基因已被克隆，但此基因表达的调控因子及造成此基因丢失或缺少的原因尚不清楚。 绿脓杆菌外膜脂多糖层与磷脂层之间，鲍林蛋白形成的孔道比一般革兰阴性杆菌的孔道小，多种抗革兰阴性杆菌抗生素难以通过，使绿脓杆菌具有对多种抗生素天然耐药的特性。,
