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1、山豆根药理毒理研究进展摘要 山豆根为临床常用药，具有抗肿瘤、抗病毒、抑菌、镇痛抗炎、抗肝损伤、抗氧化及增强免疫等多种药理作用，但同时也会导致肝、神经、胃肠道及呼吸中枢等毒性反应。山豆根产生的药效及引起的毒性反应与提取工艺、使用剂量、给药时间有关。因此，探索合适的山豆根提取工艺、毒效剂量范围、毒性物质基础可以为山豆根减毒及临床安全用药提供保障。 关键词 山豆根；药理作用；毒性 Abstract Sophorae Tonkinensis Radix et Rhizoma， which has been commonly used in clinic， shows activities in ant
2、itumor， antivirus， antibacteria， analgesia， anti-inflammation， anti-liver injury， anti-oxidation and immune enhancement， but can cause liver toxicity， neurotoxicity， gastrointestinal toxicity and respiratory toxicity. Its pharmacological effect and toxicity are related to extraction process， dosage
3、and administration time. Therefore， exploration of appropriate extraction process， toxicity-effect dosage range， toxic substance basis provides guarantee for attenuation and safe clinical medication. Key words Sophorae Tonkinensis Radix et Rhizoma；pharmacological effect；toxicity 山豆根为豆科植物越南槐（又名广豆根）So
4、phora tonkinensis Gagnep.的干燥根和根茎。具有清热解毒，消肿利咽的功效，用于火毒蕴结，乳蛾喉痹，咽喉肿痛，齿龈肿痛，口舌生疮1。山豆根主产于广西、广东、四川、湖南、江西、浙江等地，生长于山谷或山坡密林中，海拔 8001 350 m，亦分布于日本2。山豆根中含有生物碱类、黄酮类、皂苷类、多糖、酚类、有机酸、微量元素等多种化学成分3，其中主要化学成分为喹喏里西啶类生物碱及异戊烯基黄酮类成分4-5；生物碱类主要活性成分为苦参碱和氧化苦参碱3，?S 酮类主要活性成分包括：三叶豆紫檀苷、槲皮素、高丽槐素、山豆根素、环广豆根素6。临床上，山豆根常用于治疗咽喉、牙龈肿痛，湿热黄疸以及
5、肝炎肝癌等疾病。近年来发现山豆根存在的毒性反应且涉及多个系统，山豆根中的生物碱被认为是主要的毒性物质基础之一7。针对山豆根毒效并存的现状，对近些年来山豆根的药理毒理作用及配伍减毒的策略进行综述。 1 药理作用 1.1 抗肿瘤作用 山豆根饮片及其颗粒（生药 7，3.5，1.75 g?kg-1）连续给药 2 周，可显著抑制肝癌 H22 腹水瘤、S180 实体瘤的生长，提高荷瘤小鼠血清中 TNF-，INF-（干扰素-） ，IL-2的水平，且作用呈剂量相关性8。体外实验表明，山豆根水提取物（生药 6.25，12.5，25 g?L-1）对人非小细胞肺癌细胞（A549）具有抑制增殖和促进凋亡作用，能够使细
6、胞周期停滞于 G0/G1 期9，山豆根中的金雀花碱对人宫颈癌细胞 （HeLa）和人乳腺肿瘤细胞 （MDA-MB-231） 细胞系具有明显的细胞毒性作用，其 IC50（50%抑制浓度）分别是生药 11.4，98.37 g?L-110。山豆根中分离得到的 1-（6，7-dihydro-5H-pyrrolo1，2-aimidazol-3-yl） ethanone 对 A549 具有一定的抑制作用，IC50 为生药 6.68 kg?L-111。 1.2 抗病毒、抑菌作用 山豆根水提取物具有抗柯萨奇B3，B5，埃可病毒 9，29，脊髓灰质炎病毒的作用，山豆根水提取物对 5 种病毒的 EC50（50%有效
7、浓度）分别是19.2，77.5，6.3，23.2，14.9 g?L-112。山豆根根状茎中提取得到的苦参碱类有抗柯萨奇 B3 病毒和抗 H3N2 流感病毒的作用13，喹诺里西啶类生物碱具有抗乙肝病毒的作用14。 山豆根具有一定的抑菌作用。有研究15发现山豆根总碱（生药 30120 g?L-1）对多种菌类有抑制作用且呈现量效关系。其抑菌活性也与山豆根中生物碱的结构密切相关，槐定碱与苦参碱互为同分异构体，但在同等剂量下，槐定碱的抑菌活性强于苦参碱。 1.3 镇痛抗炎作用 山豆根水提物（生药 0.390.78 g?kg-1）通过下调咽喉实热证小鼠血中 PGE2（前列腺素 E2）含量、SOD 水平及上
8、调 MDA 水平来发挥抗炎作用16。从山豆根中发现的紫檀碱类似物怀槐二氢黄酮 B 具有抗炎作用，怀槐二氢黄酮 B 可以通过抑制iNOS（诱导型一氧化氮合酶）的产生从而抑制 NO（一氧化氮）的产生，也可以抑制 COX-2（环氧合酶-2）的表达，减少 ERK（细胞外信号调节激酶）和 JNK（应激活化蛋白激酶）通路的激活，另外，通过减少 IkB（核转录因子抑制蛋白 ）的降解抑制 NF-B（核因子-B）的活性，由此得到，怀槐二氢黄酮 B 通过抑制 NF-B 和MAPK 信号通路的激活发挥抗炎作用，从而抑制 iNOS 和 COX-2 的表达17。 1.4 抗肝损伤作用 山豆根非生物碱部位对刀豆蛋白诱导的
9、小鼠免疫性肝损伤具有明显保护作用：山豆根非生物碱部位（400 mg?kg-1，相当于生药 13.6 g?kg-1）给药 7 d 可显著降低刀豆蛋白 A 引起的肝指数的升高，降低 ALT（谷丙转氨酶） 、AST（谷草转氨酶）及 MDA（丙二醛）的含量，升高 SOD（超氧化物歧化酶）活性及 GSH（谷胱甘肽）含量，能够显著减轻肝脏病理改变；推测清除自由基，抑制脂质过氧化可能是山豆根抗肝损伤的作用机制之一18。也有研究提出非生物碱部位和粗多糖部位在 0.1 g?kg-1（分别相当于生药 1.4 g?kg-1 和 0.89 g?kg-1）给药 2 周对CCl4 诱发的急性肝损伤大鼠具有明显的降酶（AL
10、T 和 AST）效果，在 0.2 g?kg-1 的剂量时降酶效果反而下降，由此推测山豆根非生物碱部位及粗多糖部位在一定剂量范围内具有明显的降酶保肝的作用，给药剂量过大则超出治疗范围，导致血清转氨酶升高19。 1.5 抗氧化作用 使用 DPPH 法和 ABTS 法测定山豆根水提取物、乙醇提取物、乙酸乙酯提取物和丙酮提取物的自由基清除活性；提取物在 0.020.2 g?L-1，清除自由基的活性强度为乙醇提取物乙酸乙酯提取物丙酮提取物水提取物，且活性与黄酮含量成正相关20。还有研究指出山豆根多糖为 0.5 g?L-1（相当于生药 7.8 g?L-1）时，山豆根多糖对 O-?2（超氧阴离子）和?OH（
11、羟基自由基）的清除率分别为 85.03%，97.41%，表明山豆根多糖具有良好的抗氧化活性21。 1.6 增强免疫作用 山豆根非生物碱部位能够明显改善环磷酰胺诱导的小鼠免疫器官发育抑制，0.1 g?kg-1（相当于生药 3.4 g?kg-1）灌胃给药 2 周，可提高模型小鼠脾脏指数和胸腺指数、提高小鼠巨噬细胞吞噬指数和溶血素抗体的生成、抑制 LPS（脂多糖）引起的 B 淋巴细胞转化；0.2 mg?kg-1 灌胃给药 2 周，可明显抑制ConA 引起的 T 淋巴细胞转化，使细胞恢复至正常状态；结果提示山豆根非生物碱部位具有增强免疫的作用22。 2 毒理作用 2.1 肝毒性 山豆根醇提物（2.77
12、95.427 g?kg-1）和水提物（1.7893.494 g?kg-1）对小鼠肝脏具有一定的毒性，且具有剂量、时间依赖性。5.427 g?kg-1 醇提物或 3.494 g?kg-1 水提物给药 1 h 后即引起小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT） 、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高，分别在 4，6 h 达到峰值，毒性持续时间分别是 24，48 h；醇提物和水提物均能导致小鼠肝脏指数升高，且在给药 12 h 肝脏损伤最为严重23。有研究指出山豆根水提组分的毒性强于醇提组分的毒性24，连续给药 7 d 后，水提组分在 2.92 g?kg-1 可显著升高小鼠血清 ALT，AST，碱性磷酸酶
13、（AKP）的活性和总胆红素（TBI）的含量，降低白蛋白（ALB）的含量及升高肝脏指数，而醇提物在 4.52 g?kg-1 时产出类似的效应。 山豆根所致肝损伤可能与炎症因子有关，山豆根水煎液（生药10 g?kg-1）大鼠连续给药 7 d 后，以生药 20 g?kg-1 的剂量灌胃至26 d，大鼠肝组织中 TNF- 水平升高，ICAM-1 的表达增强，提示山豆根可能通过促进炎症因子分泌及表达而导致肝细胞的损伤25。山豆根导致的肝损伤也可能与脂质过氧化有关。连续 7 d 给予小鼠不同剂量山豆根水提（0.39，0.78，2.92 g?kg-1） 、醇提组分（0.39，0.78，4.52 g?kg-1
14、） ，小鼠血清内 SOD，GSH-Px（谷胱甘肽过氧化物酶）活性及 GSH 含量明显降低，且呈剂量相关性26。山豆根水煎液（生药 10 g?kg-1）大鼠连续给药 7 d 后，以生药 20 g?kg-1 的剂量灌胃至 26 d，肝脏中 SOD 和 GSH 显著下降，MDA 显著上升25。山豆根水煎液（生药 16 g?kg-1）大鼠连续灌胃给药 2周后，肝脏中 SOD 显著下降，MDA 显著上升，由此推测山豆根的毒性反应与四氯化碳导致的肝毒性具有一定的相似性27。 山豆根（5 g?kg-1）?B 续灌胃给药 2 周，可抑制大鼠 CYP450亚型 CYP2D6，CYP2C19 及 CYP2B6 的
15、活性，提示山豆根可能通过抑制CYP 亚型的活性影响肝脏对山豆根的代谢从而产生毒性作用28。 山豆根水煎液（生药 12 g?kg-1）连续灌胃给药 28 d，对大鼠肝损伤外周血 microRNA 早期变化特征进行研究，得出 miR-291a-5p可以作为肝损伤早期标志物之一29。基因芯片技术对山豆根水煎液（生药 20 g?kg-1 连续灌胃 26 d）致大鼠肝损伤的基因进行检测，发现存在 488 条差异表达基因，且这些基因主要影响脂质代谢、与内分泌系统相关的信号通路以及免疫相关的信号通路，其中的PPAR（过氧化物酶体增殖物激活型受体）信号通路可能是其致肝损伤的机制之一30。 2.2 神经毒性 对
16、大鼠神经电生理及神经病理研究表明，山豆根汤剂可以引起大脑基底神经核和海马的病理改变，显示出对神经的毒性作用，推测山豆根能诱发类帕金森综合征样的症状，病理机制是对基底神经核的毒害所致31。 山豆根水煎液（生药0.40.6 g?kg-1）给药 12 周，可诱发 SD 大鼠出现类似人扭转痉挛的运动障碍症状，运动能力和运动协调能力明显下降，且病理检查显示大鼠大脑纹状体神经元变性缺失，神经元细胞出现空泡现象及核边缘现象，部分神经元细胞轮廓不清，层次排列紊乱等神经毒性表现；并且数目比对照组少，表明存在细胞的凋亡和坏死32。 山豆根生物碱（0.938 g?kg-1，相当于生药 92.11 g?kg-1） 、水提物（3.33 g?kg-1，相当于生药 18.51 g?kg-1）单次给药和 7 d 连续给药均能降低 Ach（乙酰胆碱）的
