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1、对照道地药材的研究策略与应用探讨摘要 建立道地药材评价体系一直是中药领域中亟待解决的问题，也是制约实现中药材优质优价的难题。在国家药品标准物质要求的基础上，该文提出了在道地药材评价体系中首先建立对照道地药材，并论述了对照道地药材属性、评价指标体系及其研制要求，旨在为道地药材现代研究及其特征辨识提供支撑。 关键词 道地药材；对照；评价指标体系；研制要求 Abstract Establishing evaluation system of Dao-di herbs has been a problem to be solved in the field of traditional Chinese
2、 medicine （TCM） ， and is also a difficult problem in restricting the realization of TCM quality. On the basis of the national drug standard substance requirements， this paper puts forward to set up reference Dao-di herbs in the first step of the evaluation system of Dao-di herbs， and discusses the p
3、roperties， evaluation index system and its development requirements of reference Dao-di herbs， aiming at supporting the modern research and characteristics identification of Dao-di herbs in the future. Key words Dao-di herbs；reference；evaluation index system；requirements 道地药材作为优质药材代名词，在中药领域中占据独特的地位。
4、20 余年来，道地药材现代研究始终是各方关注的热点，在本草考证、生长环境、化学成分及药理活性、产地加工等方面开展了大量的工作1，尤其是针对道地药材形成的生物学本质，先后提出了研究模式假说2，并对影响道地药材形成的环境和遗传因素进行了深入探讨3-4，一定程度上推动了道地药材现代理论研究。但目前道地药材特征辨识仍然是一个瓶颈问题，与实际应用还有很长的一段距离。 在中华人民共和国中医药法第二十三条中明确指出“国家建立道地中药材评价体系，支持道地中药材品种选育，扶持道地中药材生产基地建设等” 。在道地药材现代研究中，由于不同研究小组使用的对照组药材各不相同，常造成同一品种研究结果存在差异。另一方面，对
5、道地药材的评价应是在符合中国药典要求的基础上，对优质药材进行鉴定与评价。在药品质量分析中，必须使用药品标准物质作为实物对照，这是保证药品质量的关键5，而现有的药品标准物质仅包括化学对照品、对照药材、药用辅料对照品及药包材对照品等6，已不能满足道地药材评价的需求，因此需要建立更高要求的标准物质。 建立客观、准确的道地药材评价体系，首先需要解决的是实物对照选择问题。本文提出了在道地药材评价体系中建立对照道地药材，并论述了对照道地药材特征、评价指标体系及其研制要求，旨在为道地药材现代研究及其特征辨识提供支撑。 1 对照道地药材研究的必要性 1.1 国家药品标准物质的有益补充 对中药材的管理可分为合格
6、药材和优质药材。所谓合格药材，是指符合中国药典要求的药材；所谓优质药材，则是指合格药材中质量优良者。在第 390 次香山科学会议上，明确提出：“道地药材就是指在某一特定自然条件、生态环境的地域内所产的药材，且生产较为集中，栽培技术、采收加工也都有一定的讲究，以至于较同种药材在其他地区所产者品质佳、疗效好、为世所公认而久负盛名者。 ” 在道地药材质量控制中，除了使用国家药品标准物质作为实物对照，用于确定基原物种真伪、测量指标性成分、农药、重金属、真菌毒素含量等之外，还需要使用对照道地药材，用于进行测试组与对照组间对比实验，从而评价测试药材的质量。对照道地药材的建立，将在提高和保证中药材质量方面发
7、挥着重要作用。 1.2 道地药材形成机制研究的可靠保障 在现代科学研究中，对照组的设置是保障实验结果准确可靠的关键。与实验组相比，对照组也称控制组，一般为不接受实验变量处理的对象组。同样，对于道地药材现代研究来说，在合格药材的基础上，选择稳定、一致的对照才是获得准确可靠结果的关键。 如何看待“稳定、一致”的对照？首先，道地药材形成机制复杂，涉及环境、遗传、加工等多因素，且每个因素又涵盖不同的生物系统。降阶降维，是道地药材形成生物学机制研究的一种基本思想，即在可控的实验条件下，分析单一因素对药材质量的影响，有望为解析道地药材形成机制提供一些线索7。目前对实验中研究材料的认识尚存在一些误区，一般认
8、为所使用研究材料属同一物种即可视为“一致” 。但由于物种下尚存在变种、品种、品系等分类，因此同一物种、变种植株间也可存在众多不同基因型，基因型差异会导致植物生长发育以及代谢产物的差异8。道地药材是生物学上的“居群” ，具有特化的基因型9，为提高道地药材现代研究结果的重复性和再现性，使用基因型一致的对照药材进行相关实验是非常必要的。 1.3 道地药材评价体系建立的必要前提 建立道地药材评价体系一直是中药领域中亟待解决的问题，也是制约实现中药材优质优价的难题。在探讨如何建立准确、客观、可操作性强、易标准化的道地药材评价方法之前，首先需要解决道地?材评价体系中的实物对照问题。目前中药对照药材为已确认
9、品种的原生药材粉末，是我国药品检验工作按标准规定供薄层鉴别等使用的对照物质10。中药对照药材并不具有道地性特征，因而不适宜作为道地药材评价体系中的实物对照。对照道地药材作为道地药材的对照品，除具有对照药材特征之外，还应具有明显的道地性特征，该道地性特征可利用现代分析技术进行表型、生态、遗传等信息表征，从而形成对照道地药材评价指标体系。在此基础上，方可建立用于道地药材评价的数学模型。 2 对照道地药材的特征 中药材的品质与产地关系密切，因此我国历代医家均十分重视中药材的产地，基于药性变迁与地域环境关系的理论基础上，形成了“道地药材”的概念。文献中有关道地药材的记载始于南宋，其发展历史既是我国古人
10、对药物认识与应用的历史，也是本草学发展的历史。中医典籍中，最早应用“道地”一词的是明代本草品汇精要 ，而“道地药材”现存最早出处为明末牡丹亭 。明清之后， “道地”一词频出现在医学书籍中，且方书中还大量标注药物的产地信息以示强调，道地药材逐渐繁荣发展起来11。 道地药材的形成和发展经过了漫长的岁月，随着时代的变迁经历了种种的演变。其形成因素的沿革与变迁主要与自然因素和人文因素 2 个方面有关14。一方面，药物品种的延续或变迁、产地的延续或变迁乃至药用部位的变化都对药材的道地性有重要影响；另一方面，采集时间、加工方式、经验鉴别、质量评价等因素变迁也是道地药材的重要形成因素15。 因此，对照道地药
11、材应具有以下特征：首先在历代主流本草中应为有明确记载的品种及其质量优良者产区，可以旁及专题本草或地方本草，特别是在唐、宋、明、清以及民国期间的各部本草中应具有完整的药物生产、加工、流通或使用信息，即反映出道地药材是在长期临床实践中总结出来的、控制药材质量的评价标准。其次，本草记载相对应的现代区域生产有野生或栽培品种，即反映出药材道地产区自古应用至今。随着自然、社会条件的不断变化，道地药材的产地可能会发生改变，如名医别录中记载黄芩产区为今湖北一带，至药物出产辨记载热河黄芩质量最佳，其产区的变迁被推测主要与气候变化有关12。另一些曾经著名的道地药材，如石牌藿香、上党人参等在现代社会中已经消失。此外
12、，为了满足对药材需求量迅猛增长的需求，部分野生药材品种经过驯化，在原产地或其他区域开始大面积进行栽培。因此，根据本草记载道地药材，确定其古代产区对应现代区域是否生产野生或栽培药材品种，是保证获取对照道地药材的基础。第三，现代产区生产药材应符合传统道地药材性状特征。由于古今药材的生长环境变化，种植、采收或加工方式均也可能发生改变，加之在人工选择品种上往往会以增加产量为主要目标，古今药材的性状特征可能存在差异，从而导致药材内在品质发生改变。作为对照道地药材，其应具有传统道地药材性状特征，并被业内广泛认可。 3 对照道地药材的评价指标体系 3.1 道地药材评价指标的研究 目前主要集中在药材的外观形态
13、、色泽等特征，并借助其他现代技术手段来筛选道地药材评价指标，具体包括以下几个方面。 3.1.1 性状特征 传统鉴别方法是通过对药材形、色、嗅、味四大性状鉴别特征的描述，来判断药材真伪优劣。20 世纪 80 年代，电子鼻、电子舌等现代手段已经应用于医药领域，药材的“形” 、 “嗅” 、 “味”的数字化有了一定的发展。如利用颜色数量分类鉴别川黄柏和关黄柏16。 3.1.2 化学成分 比较不同产区药材间化学成分特征异同，如采用超高效液相色谱-四级杆飞行时间质谱方法分析，发现与道地的江油附子相比，?h 中附子成分相似、但布拖与巍山附子明显不同，且次乌头碱与新乌头碱是区分江油与布拖、巍山的关键毒性成分1
14、7。采用多成分定量结合指纹图谱分析对不同产地香加皮、百合进行比较，为用于指导产地鉴别提供了依据18-19。 3.1.3 生态因子 药用植物的生长环境不同，温度、光照、湿度、土质等生态因子也随之而异，可能导致植物形态、生理机能以及次生代谢产物产生差异。近年来，利用3S 技术对天麻、薄荷等诸多药材开展了产地适宜性分析20-21。通过从气候因子和物候期 2 个方面对 19 个产区野生黄芩活性成分形成关键气候因子进行了分析，发现夏季高温和早春少雨是影响黄芩活性成分积累的关键因子22。而金银花花蕾非腺毛特征的变异被推测与产地气候和土壤的差异有关23。生态环境的不同也会导致药材基原植物内生真菌的差异，如慈
15、利、遵义和略阳 3 个产地杜仲皮内生真菌的数量、组成及种群间存在显著差异24，从而影响药材的质量。 3.1.4 遗传因子 道地药材的遗传变异在居群水平通常是量变的过程，其不仅体现在基因结构和表达的变异，还受到表观修饰的影响25-26。道地药材可以被认为是一类优良的种质资源，利用 SSR/SNP 分子标记构建中药材分子身份证体系27，可以有效区分中药材不同居群28，如利用 7 对金银花引物，可同时区分不同产地金银花种质29，利用 2 对 SSR 引物能够鉴别出恩施产区的厚朴和其他湖北省产地的厚朴30。 3.1.5 栽培与采收 药材的采收、产地加工与储藏也是形成道地药材重要成因之一。不同加工方法，
16、如先水煮后去皮生晒、先去皮后水煮生晒、去皮后蒸制生晒、直接生晒对杭白芍中芍药苷含量影响差异显著31；且不同物候期采收对药材活性成分含量也产生重要影响32，但目前这部分研究尚缺乏系统性，需要进一步完善。 3.1.6 药理与临床 目前有关道地药材“量效”关系的报道仍然较少，如 5 种产地苍术挥发油体外抑菌作用具有明显不同，且不同产地苍术 70%醇提物抗胃溃疡作用及对胃、小肠推进功能影响的强度也存在明显差别33。通过比较6 种产地赤芍在抗凝血方面的作用，发现多伦、克山和恩施赤芍在抗血小板聚集方面作用明显，而多伦赤芍的各项指标与其他产区比较均有显著差别34。生物测定方法日益受到广泛的关注，也可作为道地药材评价的一种手段35。3.2 对照道地药材评价指标体系 对照道地药材应依据药材特点具有独特的评价指标体系，该体系可由表征道地药材各方面特性及其
