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1、缺血预处理心肌保护机制的研究进展综述有 flk1mRNA 表达.因此,使用抗 VEGF 抗体能明显抑制肿瘤生长,从反面说明了 VEGF 与肿瘤血管生成的关系.针对 VEGF 抗肿瘤血管生成基因治疗的机理尚未完全阐明,可能与干扰内皮细胞信号传导有关.在缺血性疾病中血管供血不足或缺氧可诱导 VEGF 产生,导致新生血管生成.缺血肢体通过这种方式建立侧支循环,以满足组织对缺氧的需求,因此利用 VEGF 的促进血管生成作用建立新的循环通路,可有效改善人体器官及组纲供血不足的状况.Takeshita 等将 VEGF 表达基因转移到侧肢缺血的动脉腔内,能够明显刺激血管的形成,因而调节了缺血肢体中血流动力的
2、不足,Tsurumi 等搿用肌肉注射法将 VEGF 的表达基因转移到兔的缺血肢体中发现间接血管形成增加,血流改善,毛细血管量有所增加因此对缺血肢体应用 VEGF 的基因转移,能明显地改善肢体的侧支循环和组织灌注,这使 VEGF 在缺血性疾病中的应用奠定基础.综上所述,VEGF 是促进血管内皮细胞增殖,促进血管形成的重要因子,深入研究 VEGF 分子结构特征及其受体和生物学特性,有助于了解血管形成的基本过程,以及它在胚胎发育,刨伤愈合和肿瘤形成中所起的作用.对缺血性疾病的防治和肿瘤的侵袭与转移的阻断均有积极的作用.参考文献1DavidW,etal,Science,1989,24613062Mul
3、lerYa,eta1.Structurs,1997,5132513383TischerE,etal,jBiolChem,1991,266:117医学皇_2001 年 3 月啊 14-第 3 用?185PoltorakZ,eta1.JBiolChem,1996,272:7t517158TaichmanNS,eta1.LabInvest,1998,78:869OlofssonB,eta1.JBiolChem,1996,271:1930119317OlofssonB,eta1.proeNat1AcadSciUSA,1998,95:1170911714SavlenP.eta】.AmJPathol,1g
4、98,153:103ShalabyF,eta1.Nature,1995,376:62DavisSmythT,eta1.JBiolChem,1998,2:37163222ShalabyF,eta1.Nature,1995,376:62MasuS,etal,ASAIOJ,1997,43(5):530534VandergeeR,eta1.Circulation,1997,95(4);10301037GabrilovichDI,etalNatMed,1996,2:10961103LevyAP,eta1.JBiolChem,1996,271(5):27462753MarkA,etalJBioChem,1
5、994,269:4355VigliettoG,eta1.Oncogene,1997,15(22):26872698Natarajan,eta1.AmJPhysiol,1997,273(5pt3):22242231GouD,eta1.BiolChem,1995,370:6729CaoY,eta1.JClinInvest,1996,98(2):490-496SmirneC,eta1.MinervaMed,1999,90(12):1523TakeshitaS,etalLabInvest,1996,75(4):487510TsurumiY,etalCirculation,1997,96(9):3823
6、88鲷霉溺缺血预处理心肌保护机制的研究进展周齐娜综述李源审校1 武警贵州总队医院内科(550005)蒂四军医大学西京医院老年病科(710002)1 概连缺血预处理现象在哺乳动物和人中广泛存在,预处理保护心肌的过程实际上是心肌细胞对继发性损伤耐受性的适应过程,它可以减少再灌注心律失常,减少心肌梗死面积,改善缺血后心肌的功能,减少心肌的能量消耗,延缓心肌超微结构的变化,减少血管内皮损伤.其如何对心肌产生保护,仍是目前关注的热点.本文就心肌映血预处理的内源性调控机制及其进展作一综述.1.1 定义缺血预处理是 19B6 年 murry 等 m 首先提出的 .他们将对照组狗的冠状动脉回旋支阻 40rai
7、n,再灌注 3I,测量心肌坏死面积为 29.4.而实验组首先阻断回旋支 5rain,再灌注 5rain,反复 4 次,然后再阻断 40rain,再灌 3h,这时测量心肌梗死面积降至 7.3.即将心肌在经受长时间缺血之前,给与反复多次的短时缺血再灌,从而可以提高心肌对映血的耐受性的现象称缺血预处理(IP).1.2 经典预处理和晚期预处理在研究中,人们发现 Ii”脏保护作用包括两个时相: 早期保护(IP 后即刻出现,持续 13h),也称经典预处理和延迟时相(IP 后 24h 再度出现,持续 7 扑以上)作用,也称心肌保护第二窗口 (SWP)和晚期预处理 a 由于 SWP 的持续时间较长,具有较高的
8、临床应用价值2 机理现今关于缺血预处理的机理还不十分清楚,其保护机制目前认为与 IP 引起心肌内源性保护物质的合成及某些细胞早期基因表达增加有关.可能涉及到腺苷,儿茶酚胺,一氧化氮,热休克蛋白,抗氧化酶,前列腺素,受体醋氨酸酶系统等物质.2?1 腺苷受体学说腺苷是一种心肌内源性保护物质 3】,“竹他加挖捣186?#mJll2ooi 年 3 月_14BB3 啊它有广泛的心血管教应,在预处理中可能通过以下几方面对心肌产生保护作用:通过抑制窦房结和房室结直接和间接地减慢心房和心室颡率,降低儿茶酚胺类递质对心脏的兴奋作用,抑制缺血和再灌注中去甲肾上腺素(NA)的释放,这些作用能够在缺血再灌注中降低心脏
9、的工作负荷,减少ATP 消耗,减轻细胞内钙离子超负荷-防止心律失常发生.抑铜血小板聚集,减少中性粒细胞澉活,减少超氧胡离子产生,抑制内皮素释放,扩张冠脉,增加冠脉血量.腺苷通过 AI 受体而激活 I 棚? 导致膜对钾通透性的增加,从而缩短了心肌 APD 使膜电位超极化,抑制钙离子内流,在缺血预处理效应中发挥保护作用.教活百日咳毒素敏感性 G 蛋白,腺苷 A1 受体被认是预处理的效应器 ,它通过 G 蛋白与其它细胞膜蛋白偶联使】 ”开放支持该观点的证据是,给与腺苷 AI 拮抗剂.可以阻断预处理对心肌的保护作用,而给与腺苷及其类似物可以摸拟预处理现象.2.2 肾上腺素受体学说一些学者删认为一肾上煮
10、受体介导了心肌预处理现象.根据有:分布在心肌上的肾上腺素能神经束梢是心脏 NE 的唯一来源 ,在心肌缺血,缺氧等应激情况下.可增加心肌肾上腺素能神经释放 NE.用利血平耗竭肾上腺素能神经的 NE 后,可取稍 IP 的保护作用.外源性给 NE 对心肌产生保护作用 .选择性旺.一肾上腺素受体阻断剂可以消除预处理作用.用 NE 灌注离体大 0 脏2min 也能引起 IPt-肾上腺素受体激动剂能模拟 IP 的保护作用,证明 NE 引起 IP 时是通过 q 一肾上腺素能受体.2.3 蛋白激酶 C 学说在心肌预处理的保护过程中蛋白激酶 C(PKC)的转位和激活是关键鼠素.应用 PKC 激动剂1.2-dio
11、ctanoysmflycero(DOG) 可以模拟 IP 过程,而 PKC 抑制剂 Chelerythrine 则可以阻断】P 州 t 作为一种启动园子和媒介,PKC 在 IP 保护心肌过程中与腺苷,一受体,Ke 敏感通道,缓激肽等有着极其密切的关系,在 IP 保护心肌的过程中共同发挥其重要作用,IP 时 PKC 的激活不仅促进 K 通道的开放,增加 ATP敏感性 K 流(I(K),而且对 I(K 支 rP)具有调节作用,这种调节需要腺苷受体激活的共同协同作用.PKC 介导的 K通道的开放可以螭短动作电位的时间,减少钙内流,抑制收缩.降低细胞的能量滟牦.而保护心功能太鼠心肌细胞腺苷A1 受体的
12、激活可以通过刺激 G 蛋白及磷脂酶 C,致使 PKC从细胞质转移到细胞膜,蛋白磷酸化 K 土 rP 通道开放”.Cleveland 等人以人和大鼠心肌细胞实均证实了腺苷作为一种临床十分有效的血管园子,可以通过 PKC 为媒介的机制保护心肌细胞免受缺氧/复氧的损伤.PKC 的转位和澈话是预处理保护心脏作用的关键囡素.Mitce11 等人 4 通过离体大鼠心脏预处理实验发现,短暂缺血和 a1 一肾上腺素受体诱发的璜处理过程可以被 PKC 拮抗剂抑制 心肌缺血/ 再灌注损伤之心脏可以通过灌注一种旺 1 一肾上腺素能途径的第二综述信使 Diaeylgeerol 而起到保护心脏功能的作用 .短暂心肌缺血
13、和一肾上腺素预处理都同样是以 PKCd 向内膜转位为特征.说明 PKC 在心肌短暂缺血预处理和一肾上腺素性预处理中均起到非常重要作用.缓教肽参与 IP 过程,主要是触发了膜磷脂代谢产生内源性 PKC 教活园子,通过 PKC 途径产生保护心脏作用.Brew 等通过离体大鼠心脏探讨了缓激肚作为 PKC 澈活的媒介在保护心肌中的作用,结果发现经过短暂预处理或应用缓教肽治疗可改善心脏功能,促进受损心脏功能的恢复.2.4 晚期预适应的发病机制动物实验表明晚期预适应的心肌保护作用是高温,缺血再灌注,细胞囡子,内毒素等应激因素所触发的心肌细胞内在的保护机制,且该作用的形成拌随着许多新蛋白质的台成,蛋白质活性
14、的改变.其中热休克蛋白(HSPs),细胞内抗氧化酵及其调节蛋白等应激蛋白的大量台戚和释放,表明魔期预适应是机体释放的旁分撼舟质激活一定的信号传递通路而产生细胞内应激反应的结果.2-4-1 热休克蛋白(HSPs)是一组在应澉反应时合成的分子量不相同的,高度保守的蛋白质.其中 HSP70 家族可以在绝大多散生物体内持睡或诱导表达.特别是 H$P72 只在应澈状态下被诱导表达,又嚣 HSPT0i(1ndueibleHSP),通常作为心肌应激反应研究的标志物.实验证明,热休克蛋白,内毒煮或细胞臣于,甚至缺血预适应 24h 后,心肌对缺血再董注损伤耐受力的提高阼随着 HSPT0i 表达增加或抗氧化酶话性
15、增加”卜仲;有人通过对热休克预适应后 129 曲内HSP70和缺血后心功能改变的动态观察 t 发现相对于对照组,最大程度的心功能改善与最高水平的 HSPT01 表达同步出现在 2430h,而在其它时段,心功能投有具统计学意义的改善 t 此时 I-I$P70的表达也较 2430h 明显为低,说明HsPT0i 的表达增加与晚期璜适应密切相关.24.2 抗氧化酶心肌细胞内的抗氧化醇主要有超氧歧化酶(SOD),过氧化氧酶,谷胱甘肽过氧化物酶及还原酶.以往的实验研究发现各种方式诱导晚期硬适应时,心肌对缺血耐受力的提高伴有抗氧化酶活性的明显升高,提示抗氧化酵是产生晚期预适应的重要因素咖卜.此外,抗氧化酶作
16、为OFR 清睬剂 ,可以清除靛血再灌注时产生的大量 OFR,拮抗其对膜脂质的过氧化反应,保持细胞的结构完整性和膜表面蛋白质的功能,起到对心肌细 l 乜的保护作用.近来有研究证明,OFR 的释放夼导了抗氧化酵等的合成增加而引发晚期心肌保护作用.Zhou 等研究发现,心肌细胞经反复短暂复氧增加 OFR 释放或外源性 OFR 预适应 24h 后.MnSOD 活性显着升高 t 对严重缺氧复氧损伤抵抗力也明显增加 .如果在缺氧复氧预适应时加人 MnSOD 消除 OFR,OFR 的产生明显减少 t 但 24h 后心肌细胞对缺氧复氧损伤的抵抗力明显减弱,MnSOD 活性显着降低.提示反复短暂缺氧复氧产生的 OFR 通过增加内源性抗氧化醇合成夼导晚期璜适应.2-4-3 受体酷氨酸激酵信号转导系统在 SWP 机 目的研究综述中开始受到重视,该系统主要由丝裂索活化蛋白激酶家系(MAPKs)组成 ,是一组分布于细胞浆内具有丝氨酸 (Set)和(T
