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1、年产12吨瑞巴林原料普药 的工艺流程设计,药物化学与制药工艺课程设计 第四组葛倩倩 耿 爽何从发,普瑞巴林原料药,工艺流程设计,Table of Contents,Related Documents,基本介绍,一、Pregabalin的药品简介,四、Pregabalin的药代动力学及生化机制,二、普瑞巴林的研究历史及前景,三、Pregabalin的药理药效,一普瑞巴林药品简介,Edit your company slogan,名称,化学结构,分子式,分子量,中文名：普瑞巴林英文名：pregabalin,C8H17NO2,159.23,二、药品研究历史,2004年7月,2004年12月,2004
2、年6月,Pfizer【2】公司开发的2004年7月已获欧盟批准用于管理外周神经病性疼痛及用作部分癫痈发作治疗的附加疗法药物,2007年6月PGB还被美国FDA批准成为首个治疗纤维肌痛综合征的药物,并有望被批准用于治疗广焦虑症,于2004年12月底在美获得了批准，用于缓解糖尿病性外周神经病相关神经病性疼痛和带状疱疹后神经痛,二、药品研究前景,前景,1.实验发现普瑞巴林可以和细胞的加巴喷丁结合位点结合，但是否是和加巴喷丁类似的作用机理和不得而知。2.临床前研究发现普瑞巴林的抗痉挛特性和加巴喷丁类似，但活更强3.一项II期临床试验发现普瑞巴林对顽固性局灶性癫痫仍有抗痉挛作用,一旦这些药理作用机制研究
3、清楚有巨大的商业前景,三.普瑞巴林的药理作用,PGB治疗外周神经痛及抗癫痫的作用。研究发现, PGB能减少大鼠夹趾尖刺激的感觉和运动脊髓反射,减少糖尿病、外围神经损伤或化学治疗神经性动物疼痛模型的相关行为,抑制或减少脊椎给予刺激物引起的疼痛相关的行为。它对动物惊厥发作模型也有治疗效果。虽然PGB的结构与GABA相似,但它并不直接通过GABA机制发挥作用,它既不能代谢转化为GABA或GABA激动药,也不能抑制GABA的摄取与降解。 PGB不影响钠离子及钙离子通道,不影响谷氨酸的释放和再摄取,与谷氨酸GABA、腺嘌呤核苷、乙酰胆碱和阿片受体均无亲和力。研究人员推测, PGB可能通过抑制中枢神经系统
4、电压依赖性钙通道的一种亚基蛋白,减少钙离子内流,从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素和P物质等兴奋性神经递质的释放,增加神经性GABA的含量控制神经性疼痛,并有效治疗神经损伤后的自发性疼痛。但PGB与传统镇痛药(如非甾体抗炎药和麻醉药)不同, PGB并无抗炎作用,且对生理学疼痛也无作用。 PGB为外消旋化合物,具有良好的脂溶性,能通过血脑屏障。在与作用位点结合方面,其R-异构体的活性只有S-异构体的十分之一。 PGB还通过介导中枢神经系统的调节用于由吲哚美辛引起的胃部损伤的保护,三.药效,治疗疼痛,能够缓解疱疹后疼,Edit your company slogan,药,效,作为部分性癫痫发作的辅助治
5、疗,用于广泛性焦虑障碍症的治疗,四.药代动力学,口服PGB 后, 吸收充分且快速, 1 h 后达最大峰浓度, 重复给药后 24 48 h 达稳态。其口服后的生物活性利用度为 90%, 且与剂量无关。平均半衰期为 6. 3 h, 亦与给药量及其次数无关。而最大血药浓度和血浆浓度时间与剂量呈正比。食物对 PGB的吸收没有影响, 因此可以在进餐时服药。在动物模型上已经证实血液中的 PGB 能够快速通过血脑屏障, 因此能够影响 CNS 的兴奋性。PGB 在体内的代谢率非常低( 2% ) , 几乎只采取原形方式经过肾脏排泄。因此, 当肌酐清除率 60 ml/ min 时应该调整剂量。 PGB 不与血浆蛋
6、白结合, 不经肝脏代谢, 不会诱导或者抑制肝药酶的代谢( 如细胞色素P450系统) 。这一特点还决定了它与其它药物之间无相互作用, 但还有望在临床上得到充分证实。,四.普瑞巴林的生化机制,GB是神经递质 GABA 的一种类似物, 但对 GABA 受体无药理活性, 具有脂溶性, 能透过血脑屏障。在神经递质传递过程中, 随 Ca2+突触前释放增加, 神经递质释放增加。其作用机制是通过抑制 CNS 电压依赖性钙通道的一种 2- 亚基蛋白,减少神经末梢的去极化, 减少 Ca2+内流, 从而减少谷氨酸盐、 去甲肾上腺素、 P 物质和降钙素基因相关肽( calcitonin gene?retated pe
7、ptide, CGRP) 等兴奋性神经递质的释放。这很可能就是 PGB 能够抗惊厥、 镇痛、 抗焦虑的作用机理, 但还有待于进一步的证实。即使超大量地服用 PGB 也不会危及患者的生命安全, 因为该药不会完全阻滞 Ca2+通道, 导致谷氨酸盐、 去甲肾上腺素、 P 物质和CGRP 等兴奋性神经递质的释放停止。2-亚基蛋白在 PGB 的药理作用中十分重要。如果给2- 1 型蛋白变异的癫大鼠服用 PGB, 其疗效明显降低。本品虽与加巴喷丁类似, 都是 GABA 的 3 位烷基取代物, 但不论在动物模型或者临床试验中都较后者疗效高, 其原因很可能就是 PGB 与2-蛋白结合率较后者高。,部分GMP要
8、求,GMP要求,洁净度要求,设备,非洁净室,人员数量和质量应控制,洁净室与非洁净室间应设有缓冲设施,洁净室,不得设置地漏,传输设备不得穿越低洁净区,设备表明平整光滑,厂房要求,使用已灭菌卫生工具,设置空气循环系统,设备需定期维修和保养,设计要求,4. 反应条件易控制，设备要求不苛刻,5. “三废”少且易处理,1.化学合成途径简易,2.需要的原辅材料少而易得,3.中间体易纯化，质量可控,总体效果：收率最佳，成本最低，经济效益最好 。,设计过程,1.选合成路线,制备方法,物料衡算,能量衡算,设计过程,合成路线的选择,合成路线,t,路线1:降麻黄碱法,路线5：异戊醛与丙二酸合成法,路线7:组员合力编
9、写的,路线2：亮氨酸法,路线3：异戊醛和氰基乙酸乙酯合成法,路线4：丙二酸二乙酯和异戊醛合成法,路线6:以亚磷酸三乙酯和氯乙酸乙酯为原料,经Arbuzov ，Wittig-Horner ，Michael等反应合成,路线8:组员合力编写的,路线的确定,Edit your company slogan,1.路线1降麻黄碱法及路线2亮氨酸法，为不对称制备法，路线长，条件苛刻，成本高，不适合用于扩大生产,最终选定路线6,2.路线4丙二酸二乙酯和异戊醛，需要用到剧毒的氰化钾，生产过程对人不安全，残渣滤液易于对环境造成污染；另外氢化压力较高，也造成生产过程不安全且也对设备的要求较高，生产成本也高,3.路线
10、3异戊醛和氰基乙酸乙酯合法，条件温和，成本较小，但原料氰基乙酸乙酯不易得，而且中间体单酰胺拆分时使用大量氯仿,生成的有机盐难以处理,4.路线5异戊醛与丙二酸合成法以醋酸为溶剂进行还原,再经盐酸回流和离子交换树脂两步处理得到路线6中的5,操作过于繁琐,5.路线7与路线8是自己编写的不但路线过于繁琐过于长，而且没有经过试验的验证。而最终的路线6条件温和,路线短，原料易得易制，无有毒物质原料与生成物，经济环保，适于放大生产。,最优路线,路线6为最优路线：,制备流程图,Step1,Step2,Step3,Step4,.二乙氧基膦酰基乙酸乙酯( 2) 的制备,5-甲基-2-己烯酸乙酯( 3) 的制备,3
11、-硝甲基-5-甲基己酸乙酯( 4) 的制备,( )-3-氨甲基-5-甲基己酸( 5) 的制备,Step5,合成普瑞巴林,制备方法,(1).二乙氧基膦酰基乙酸乙酯( 2) 的制备： 向反应瓶中加入亚磷酸三乙酯83.0 g(0.50 mol) 、氯乙酸乙酯61.0 g (0.50 mol) ,升温至125 ,反应0.5 h ,然后继续升温至160 反应8 h 。冷却, 减压浓缩得到微黄色液体( 2 )109.5 g ,收率97.8 % (2).5-甲基-2-己烯酸乙酯( 3) 的制备2) 向反应瓶中依次加入无水四氢呋喃300 mL 、质量分数60 %的钠氢16.0 g (0.40 mol) ,冰浴
12、冷却至0 ,搅拌,滴加89.6 g (0.40 mol) 化合物2 ,滴加完毕,升温至35 反应0.5 h 。再将反应液冰浴冷却至0 , 滴加异戊醛34.4 g(0.40 mol) ,滴加完毕继续保持低温,20 min 后升温到35 , 反应0.5 h 。冷却至室温, 加入水100 mL ,乙酸乙酯(150 mL 3) 提取,合并有机层,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩,减压蒸馏得到无色液体(3) 55.6 g ,bp 8889 / 4 kPa ,收率89.1 %,(3).3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯( 4) 的制备： 向反应瓶中加入52.0 g (0.33 mol) 化合物3 、89 mL ( 1
13、.60 mol ) 硝基甲烷、TM G 8.2 mL(0.06 mol) , 60 下搅拌反应24 h 。冷却至室温, 加入1 mol L-1盐酸60 mL , 乙酸乙酯(120 mL 2) 提取,合并有机层,水(60 mL 2) 洗涤,有机层用无水硫酸镁干燥。过滤,浓缩,减压蒸馏得到无色液体(4) 62.0 g , bp 110112 /267 Pa ,收率86.6 % 。(4)( )-3-氨甲基-5-甲基己酸( 5) 的制备：及副产物4-异丁基-2-吡咯烷酮( 6) 的分离鉴定将54.3 g ( 0.25 mol) 化合物4 溶解于甲醇500 mL 中,加入5.5 g 质量分数10 %的P
14、d-C ,室温常压氢化8 h 。过滤,滤液减压浓缩至干,加入甲醇50 mL 洗涤,抽滤得粗品,粗品用体积分数80 %乙醇重结晶得白色粉末状固体(5) 24.8 g ,收率62.4 % , mp 178 180 将上述甲醇洗涤液浓缩,加入二氯甲烷20 mL 溶解,依次用碳酸氢钠溶液、水洗涤,有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩得黄色油状物(6) 9.8 g 。(5).普瑞巴林的（1）的合成： 向反应瓶中加入15.9 g (0110mol) 化合物5 、19.8 g (0113mol) ( S ) -( + )-扁桃酸、100 mL 质量分数95 %的异丙醇,于75 搅拌至溶解,冷却,抽滤,用质
15、量分数95 %的异丙醇重结晶得普瑞巴林( S ) -( + ) -桃酸盐11.5 g 。将此盐加入到体积分数95 %的四氢呋喃水溶液200 mL 中,加热至75 溶解,冷却后析出白色晶体,抽滤,以体积分数为80 %乙醇重结晶后得到普瑞巴林(1) 4.7 g ,收率59.1 % ,mp184.0185.0 , , aD20= + 10.5( c 1.0 ,水),Pregabalin的生产工艺流程,工艺流程,物料衡算,物料衡算基准,每年按300天计；共有150批产品,总收率27.8%,每批80Kg为计算标准,年产普瑞巴林年需求量约为1200t,物料衡算,能量衡算,设备图,总结,Thank You !,谢谢,
