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1、1氟尿嘧啶大分子前体药物肿瘤靶向的研究进展【关键词】 大分子前体药；5 氟尿嘧啶；肿瘤靶向；缓释；控释 5氟尿嘧啶(5fluorouracil,5FU) 作为首选抗代谢药用于临床治疗结直肠癌、胃癌、乳腺癌等多种癌症。但由于首过代谢显著及亲脂性较低, 5氟尿嘧啶的生物利用度低, 影响抗肿瘤疗效, 且其治疗剂量与中毒剂量接近。为克服临床应用时存在的恶心、呕吐、腹泻、脱发、体重减轻、白细胞与血小板下降等副作用, 对 5氟尿嘧啶的衍生物的合成、药理、毒理、代谢等进行了大量的研究, 以寻求 5FU 的前体药物。已有研究1表明，将 5FU 制成大分子前体药能较好的解决这类问题。5FU 的大分子前体药与 5
2、FU 相比较，具有缓释、长效、利用率高、不良反应小和靶向性强等优点。随着现代医学的发展,大分子前药(macromolecular prodrugs) 的研究和应用日益受到人们的重视。1975 年 Ringsdorf2 首次提出了大分子前药的一般模型(图 1) 。 这个模型包含了大分子载体、与载体相连接的小分子活性药物、定位基,有时也有用于连接载体和小分子药物的连接基。定位基团的目的是引导大分子前药到达人体中特定的组织及细胞,小分子药物和载体一般以共价键相连接,但必须可通过体液水解、酶解而断裂,释放出具有治疗作用的原药。因此,大分子前药具有两个很突出的特点:控释作用和靶向性。小分子药物虽然疗效高
3、,但其中的许多品种却同时2存在着很大的副作用。在它们进入人体后的短时间内,血液中药物的浓度远远超过治疗所需的浓度,过高的浓度可能引起很多副作用,同时它们在生物体内新陈代谢速度快,半衰期短,易排泄,故随着时间的推延, 药物的浓度降低较快, 影响疗效;另一方面, 小分子药物对进入体内指定部位也缺乏选择性,这也是给药量增多、疗效较低、副作用大的原因之一3 。基于这些原因,近年来药物释放体系(DDS) 已成为热门研究领域,大分子前药在其中占据了很重要的位置。 在设计合成大分子前药之前,必须了解大分子前药的药物动力学, 这方面的研究目前虽然还处于初期, 但科学家已经基本了解了其在体内吸收、分布、代谢和排
4、泄的全过程。对于小分子药物来说,在体内主要以被动扩散的方式进行转运;而大分子前药则不同,虽然也经被动扩散的方式使释放的活性药物转运进入细胞,但主要还是通过胞吞作用使其转运到靶细胞。图 2 是大分子前药中原药转运路线图。大分子前药经细胞内吞作用进入细胞,再经溶酶体水解释放出活性药物成分。 设计大分子前药需要合理地选择大分子载体和活性药物,此外,还需采用正确的连接方法。大分子载体应具备以下基本条件4，5 :具有可生物降解性;毒性小、无免疫原性; 不会在体内积累;有合适的功能基与小分子药连接;能保持药物的原来性质和可以在目标部位释放出原药,即应具有靶向性。非生物降解的大分子骨架上通常都含有碳碳键、醚
5、键和其他不被酶解的化学键;可生物降解的大分子包括多肽、多糖、蛋白质和一些像聚酯那样的可化学降解的聚合物。在选择小3分子药物时,要考虑活性药物的使用剂量, 剂量小,可减少大分子载体的负载, 即药物连接到载体的取代度可以降低,从而减少合成难度。另外,活性药物必须性质稳定,并且具有可用于连接的官能团。一般来说,大分子前药的合成是通过共价键使小分子药物直接或通过连接基连接到合适的大分子主链上,形成大分子前药, 为了使大分子前药在体内可以将原药缓慢释放出来,连接大分子主链与药物的共价键应该具有一定的稳定性和可水解性6，7 。用于小分子药物和大分子主链连接的功能基主要包括氨基、羧基、羟基,对于蛋白类化合物
6、也可用巯基等。大分子载体和药物的连接反应条件必须温和,以免对药物分子的生物活性产生影响。本文按载体的类型进行分类，综述了含5FU 的大分子前体药物的发展近况。 1 聚乙烯基衍生物类 最早应用于抗肿瘤药物的高分子载体是聚乙烯和聚丙烯类的聚合物。侧链悬挂 5FU 的聚乙烯醇、聚丙烯腈和聚丙烯酸等可水溶的高分子都是其中的典型代表8 。近年来， Kondo 等9将5FU 的甲基丙烯酸衍生物与乳糖混合均匀，然后进行机械化学固态聚合反应制备 5FU 的大分子前物。该反应过程在干燥状态下进行，所得粉末状的产物不需要任何后处理程序，此方法制得的高分子药物的分子量分布窄，药物在乳糖细粉中分散均匀，而传统溶液聚合
7、法与机械混合法根本达不到这种效果。而且，该类前体药物的释药速率可以控制9，10 。大分子药物在生理条件下能缓慢释放4出小分子抗肿瘤药物，发挥其抗肿瘤活性，而且不良反应明显减少。总之，以该法制备 5FU 的高分子药物，既便于操作，又利于控制高分子药物的剂量，减少将来临床应用研究中的不安全因素。 2 聚磷酸酯类 由于生物体内存在多种磷酸酯和聚磷酸酯，如甘油酸酯、磷壁质酸、核酸等，因此聚磷酸酯作为高分子载药材料具有良好的生物相容性；另外，肿瘤细胞中的磷酰胺酶和磷酸酯酶的活性比正常细胞中的高，所以用磷酰胺作为抗癌药物的载体可能提高其对肿瘤细胞的选择性11 。罗毅等12通过 L赖氨酸（N15 氟尿嘧啶）
8、烷基酯双盐酸盐与二氯磷酸乙酯、二氯膦甲酸乙酯与二氯膦乙酸乙酯共聚，合成了 3 类共 12 种侧链含 5氟尿嘧啶的聚磷酰胺。该类聚磷酰胺前体药降解后能释放出 5FU、5FU 的氨基酸衍生物、膦乙酸甲酯和膦乙酸乙酯。后两者能与 5FU 发挥协同治疗的作用，此外，主链中的氨基酸种类也能影响抗肿瘤活性。他们将 5FU 与无水 K2CO3 在 DMF 中反应, 形成 5FU 的双钾盐, 随即加入端双氯有机化合物, 进行缩聚反应。动物实验显示出: 含5FU 聚合物的毒性大为降低, 吸收半衰期及消除半衰期大为延长,但抗肿瘤活性结果却有不同: 部分聚合物的抗肿瘤活性降低, 这可能是 5FU 从聚合体上释放的速
9、率过慢,达不到足够的血药浓度所致;而另外一些聚合物则能显示出较高的抗肿瘤活性,如聚酯、聚磷酸酯等。鉴于肿瘤细胞中磷酸酯酶和磷酰胺酶的含量比正常细胞高, 为提高选择性, 并适应临床剂型选择的需要, 在合成脂溶性高分子药物5的基础上, 又进一步合成了主链中含 5FU 的水溶性的聚磷酸酯13 3 甲壳胺类 甲壳胺不但具有很好的生物相容性，还具有一定的抗肿瘤作用和抗细菌作用，可选择性地与肿瘤细胞结合，抑制其生长。因而，甲壳胺等多糖也常被选作抗癌药物的载体。杨福顺14以不同分子量的甲壳胺为载体，制备了一系列侧链含 5FU 的大分子前体药物。结果表明：该类前体药物在碱性介质中的释药速率较快，37 时的释药
10、速度大于 20 时的释药速度，各载药体对艾氏腹水癌细胞均有不同程度的抑制作用，但分子量较低的甲壳胺载药体抑瘤活性较强；李天锡15从昆虫宽跗陇马陆中提取分离得到壳聚糖，并合成了壳聚糖结合 5FU 的大分子前体药，其抗癌效果明显，不良反应小。李和平16等以溴乙酰化壳聚糖与 5FU 反应合成了控释型 5FU 高分子前药，其载药率为 16.4%，在 pH7.2 磷酸盐缓冲溶液中，1 个月的累积释药量约占总含药量的 68%，表现出明显的缓释效果。 4 聚氨基酸和肽类 由于正常细胞和癌细胞在氨基酸的代谢和酶的活性方面存在一些差异，因此可以选用氨基酸和肽类作抗癌药物的载体。聚氨基酸类高分子对生物体无不良反应
11、及免疫原性，具有良好的生物相容性，并可通过体内的水解或酶解反应最终被降解为小分子的氨基酸，被人体吸收或排出体外。由于多肽存在免疫原性问题，因而作为药6物载体的聚氨基酸主要是简单的均聚氨基酸或短肽。聚氨基酸侧链的一些活性反应基团（如羟基、氨基和羧基等）能与某些小分子药物键合，制得的前体药物具有生物可降解性和缓控释功能。张静夏等17合成的 5氟尿嘧啶 聚N(2 羟乙基)L 谷酰胺(5FUPHEG)在 pH7.2 的磷酸盐介质中 42 d 内累积释药量为57.53%，具有明显的缓释性。朱卡琳等18 合成的 5氟尿嘧啶聚 ， （2 羟乙基）DL 天冬酰胺(PHEA)在兔体内有良好的控释性能，能较好地维
12、持血药浓度。Akic 等19将聚 谷氨酸poly(glutamic acid)(PGA) 与 5FU 连接，得到高分子前药 聚（ 羟甲基 5氟尿嘧啶 谷氨酸酯）poly(hydroxymethyl5FUglutamate)(PFUG) ，该前体药物在 7 d 内降解完全，5FU 在 3 d 内完全释放。 5 聚乙二醇(PEG)类 PEG 是一种低毒、稳定、水溶和生物相容性好的聚合物, 与水溶性差的药物结合能改善其水溶性和体内外动力学行为。例如,PEG 和 5FU 通过短肽链相连的产物 PEGGlyPheGlyGlyFU 在介质中的释放速度较慢，其毒性也小于 5FU 单体。动物实验表明，它能使荷
13、 C26 癌细胞的小鼠存活时间延长20，21 。胡喜钢等22以磺胺嘧啶引发环氧乙烷开环聚合反应制得端基含磺胺嘧啶的 PEG,用 153Sm 、99Tc 标记后，进行体内分布实验，发现该交联物在鼠 Sarcoma180 肿瘤中富集，在肿瘤部位的浓度同在肝、心、肾、肌肉、血及骨骼中的浓度比为(2.310.0)1.0，这说明磺7胺嘧啶引入高分子 PEG 后，磺胺嘧啶的亲肿瘤特性依然存在，而在PEG 的另一端连入 5FU，得到高分子药 schSFPEG5FU，可以使 5FU 肿瘤的靶向性增强。常军等23 采用氯乙酸与不同分子量的聚乙二醇进行酯化反应得到氯乙酸聚乙二醇酯，由于酯中的 氯具有良好的反应活性
14、，将它与 5FU 结合制备了不同分子量的高分子前药。产物的体外降解实验表明，该产物具有长效缓释的功效，其中 PEG(2000)5FU 的载药量为 18.6%，随着聚乙二醇分子量的增加，产物水溶性提高，当聚乙二醇相对分子质量为 2 000 时，产物水解速率最大。 6 其他 一些大分子载体与肿瘤细胞表面的某些受体有特殊的亲和作用，这使得其靶向增强。如果抗癌药物与此类大分子结合，药物就会被输送到相应的靶向部位。例如，利用半乳糖残基与肝细胞的特殊亲和性，将 5FU 连接于聚半乳糖胺上，实现其肝靶向给药的目的。Ohya 等24合成了侧链含 5FU 和半乳糖胺的聚 苹果酸，动物实验表明该聚合物抗小鼠 P3
15、88 白血病效果明显，毒性也明显降低。 尽管 5FU 与高分子载体结合后，具有缓释、长效、毒副作用小等特点，甚至有的还具有靶向给药的优点，但至今仍未有此类药物的产品用于临床。主要问题是非降解性聚合体在体内难以消除；不能保证小分子药物的血药浓度；另外，该类大分子前药的体内分布还需在器官、组织、细胞及亚细胞水平上进行深入的药动学研究。8今后，大分子前体药的研究重点在于寻找生物相容性更好、选择性更强、治疗效果更佳、血药浓度可控的载药体系以及深入研究其在体内药效药动学方面的性质。 【参考文献】 1 罗毅,卓仁禧. 高分子抗肿瘤药物的研究J.药学进展,1995,19(3):135-139. 2 OHYA Y,OUCHI T.Macromolecular prodrug J .Prog Polym Sci，1995,20：211-257. 3 杨亚楠, 尹静波,刘芳. 高分子材料在药物控制释放方面的应用J. 吉林工学院学报,2001,22(3):38-40. 4 CHISTIE R J,GRAINGER D W. Design strategies to improve macromoleucular delivery constructsJ. Advanced Drug Delivery Reviews,2003,55:421-437. 5 GIAMMONA G,CaA
