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1、第第三三章章镇静催眠药、抗癫痫药和镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药抗精神失常药Sedative-hypnotics Antiepilepticsand Drugs for psychiatric disorders第一节第一节镇静催眠药镇静催眠药Sedative-hypnoticsz巴比妥类：巴比妥类：z异戊巴比妥、苯巴比妥异戊巴比妥、苯巴比妥z镇静镇静z催眠药催眠药苯并二氮杂卓类：苯并二氮杂卓类：z利眠宁、安定、去甲安定、利眠宁、安定、去甲安定、z阿普唑伦、三唑伦阿普唑伦、三唑伦一、巴比妥类一、巴比妥类z酰脲：（直链）z丙二酰脲类：z（巴比妥酸）（环状）z Barbituric acidz
2、巴比妥z BarbitalRCNHCNH2OONHCNHCH2CCOOOCCC2H5C2H5CNONHOCOHz巴比妥类药物的分类：巴比妥类药物的分类：z长效类：长效类：显效时间较迟（显效时间较迟（0.51小时小时)z作用维持较长（作用维持较长（612小时）小时）z中短效类：中短效类：z显效时间中等（显效时间中等（1530分钟分钟)z作用维持中等（作用维持中等（26小时）小时）z超短效类：超短效类：z显效时间迅速，静脉注射时即显效。显效时间迅速，静脉注射时即显效。z作用维持极短（作用维持极短（1530分钟）分钟）CC2H5COCONHCCH3CH2CH2CHCH3NSNa苯巴比妥，又名：鲁米那
3、(luminal)R=R1= C2H5C2H5R= ,R1=C6H5C2H5R=C2H5R=,R1=(CH3)2CHCH2CH2,R1=R=CH2=CHCH2R1=CH3CH2CH2CHCH3异戊巴比妥中时间中时间环己烯巴比妥中时间中时间2-8h司可巴比妥短时间短时间1-4h长时间长时间4-12h硫喷妥钠超短时间超短时间0.75h乙基为烯丙基，硫戊妥钠巴比妥长时间长时间CRR1COCONHNHCO合成通法合成通法CCOORCOORR1R+CH2NH2NOC2H5ONaCNHCNHCCOOORR1如异戊如异戊巴比妥：巴比妥：C2H5ONaCNHCNHCCOOO(CH3)2CHCH2CH2C2H5
4、C2H5ONaCH2(COOC2H5)2(CH3)2CHCH2CH2BrC2H5BrCCOOC2H5(CH3)2CHCH2CH2COOC2H5C2H5H2NCNH2OC2H5ONa其它结构类似物其它结构类似物NC6H5C2H5OOHN OOHH3CC2H5导眠能美解眠作用迅速，毒性小作用迅速，毒性小对抗巴比妥类药物，解毒对抗巴比妥类药物，解毒CHCONHCONH2RR1RR1CHCOONaCCOCONHCNONaRR1二、苯二、苯并并二氮二氮杂杂卓类卓类NNClNHCH3O安定、肌肉松弛、抗惊厥安定、肌肉松弛、抗惊厥缺点：产生耐药性缺点：产生耐药性氯氮卓氯氮卓(Chlodiazepoxide)
5、利眠宁利眠宁(Librium)z作用机理：GABA（-氨基丁酸）是中枢神经系统的抑制性递质。苯并二氮杂卓类与中枢苯二氮杂卓受体结合，增强GABA神经传递功能及抑制效应，另能增强GABA与受体结合的作用。z 19世纪末世纪末20世纪初，著名微生物学家世纪初，著名微生物学家Ehrlich发发现，一些有机物能以高度的选择性产生抗微生物作现，一些有机物能以高度的选择性产生抗微生物作用，他认为这是由于药物与生物中某种接受物质结用，他认为这是由于药物与生物中某种接受物质结合的结果。他提出了合的结果。他提出了接受物质（接受物质（Receptive substance）和和受体（受体（Receptor）这些词
6、汇，并认为这些词汇，并认为药物与受体相互作用和钥匙与锁相似，它们的契合药物与受体相互作用和钥匙与锁相似，它们的契合具有高度专业性。前述的结构特异性药物一般具有具有高度专业性。前述的结构特异性药物一般具有药物与受体相互作用的特征，而结构非特异性药物药物与受体相互作用的特征，而结构非特异性药物一般并不是通过药物与特定受体相互作用而产生药一般并不是通过药物与特定受体相互作用而产生药效的。与受体结合的配基其生物效应可分为效的。与受体结合的配基其生物效应可分为激动剂激动剂（Agonists）和和拮抗剂（拮抗剂（Antagonists）NNClOCH3安定（安定（Diazepam)又名：地西泮又名：地西泮
7、NNClOOHH去甲羟去甲羟安定安定(奥沙西泮）奥沙西泮）(Oxazepam)RClNNNNH3CR = H 阿普唑伦（Alprazolam)R = Cl三唑伦（Triazolam)z构效关系分析构效关系分析NNClNHCH3O123456789ABC1) 1位N上可引入CH3等基团。2) 2位C上C=O以C=S代替，4、5 位双键饱和，活性降低。3) 3位C上可引入羟基。4) 5位苯基专属性很高，如以其它基团代替，活性降低。5) 苯基上2位引入Cl、Br、F，活性增强；在其它任何位置引入任何取代基，活性降低。6) 7位引入Cl、Br、NO2、CF3及CN等吸电子基团，活性增强；6、8、9位引
8、入上述基团，活性降低。z狭义电子等排体：狭义电子等排体：z在大小或形状相似的分子中带有电子密度高低相似的区域的基团。z广义电子等排体：广义电子等排体：z具有外层电子相似性的基团。z生物电子等排体生物电子等排体:z符合电子等排体最广泛定义的，又有相同类型生物作用的化合物。一价等排体一价等排体二价等排体二价等排体三价等排体三价等排体四价等排体四价等排体环内环内相当体相当体F, Cl, Br, IOH, NH2, CH3, SH-O-, -S-Se-N=, -CH=-P=C=N+=P+=-CH=,-NH-O-CH=CH-第二节第二节抗癫痫药物抗癫痫药物zzz巴比妥类：苯巴比妥巴比妥类：苯巴比妥z乙乙
9、内内酰脲类：苯妥英钠酰脲类：苯妥英钠z抗癫痫抗癫痫噁唑酮类：三甲双酮噁唑酮类：三甲双酮药药物物丁丁二酰亚胺二酰亚胺类：乙琥类：乙琥胺胺z其它：丙戊酸钠（地巴辛其它：丙戊酸钠（地巴辛）z苯苯二氮杂二氮杂卓、二苯并氮杂卓卓、二苯并氮杂卓癫痫：发作性神经症状。大发作、小发作、癫痫：发作性神经症状。大发作、小发作、精神运动性发作精神运动性发作共同结构共同结构：（酰亚胺）酰亚胺）z环状酰脲：酰亚胺类：CCRRNH COOCNHCNHCCOOO巴比妥类CNHCCOONH乙内酰脲类OCNHCCOO噁唑酮类CH2CNHCCOO丁二酰亚胺类1 巴比妥类苯巴比妥是最早用于癫痫的有机合成药，为癫苯巴比妥是最早用于癫
10、痫的有机合成药，为癫痫大发作及局限性发作的重要药物。痫大发作及局限性发作的重要药物。2 乙内酰脲类NHCNHCCC6H5C6H5OONHCNCCC6H5C6H5OONa苯妥英苯妥英钠(Phenytoin Sodium)苯妥英钠主要用于癫痫大发作，对小发苯妥英钠主要用于癫痫大发作，对小发作不仅无效，还会诱发。作不仅无效，还会诱发。3 丁二酰亚胺类R1=C6H5R2= H R3=CH3R1=C2H5R2= CH3R3= HR1=C6H5R2= CH3R3=CH3CH2CNCCR1R2OOR3z苯琥胺z乙琥胺z甲琥胺4 脂肪酸类CHCOONaCH3CH2CH2CH3CH2CH2H2NCH2CH2CO
11、OH丙戊酸钠（地巴京，Depakene) 加巴喷丁（Gabapentin)各类顽固性癫痫有效1-氨甲基环己烷乙酸（合成）全身强直阵发性癫痫5二苯并氮杂卓二苯并氮杂卓NCONH2NCONH2O卡卡马西马西平平奥卡西平奥卡西平(Carbamazepine) (Oxcarbozepine)用于苯妥英钠等其它药物难以控制的大发作、用于苯妥英钠等其它药物难以控制的大发作、复杂部分性发作或其它全身或部分性发作，毒复杂部分性发作或其它全身或部分性发作，毒性较苯妥英钠小。性较苯妥英钠小。吩噻嗪类：氯丙嗪、三氟拉嗪z抗精神病药噻吨类：泰尔登z Antipsychotic drug 丁酰苯类：三氟哌丁苯z抗精神三
12、环类：丙咪嗪、阿米替林z失常药抗抑郁药z Antidepressant drug 单胺氧化酶抑制剂：氟西汀z氨基甲酸酯类：少用z抗焦虑药z Antianxiety drug苯并二氮杂卓类：安定、三唑伦第三节抗精神失常药一一抗精神病药抗精神病药Antipsychotic drug主要控制精神分裂症。主要控制精神分裂症。精神分裂症表现为激动、好斗、敌意、精神分裂症表现为激动、好斗、敌意、妄想、幻觉、思维紊乱。妄想、幻觉、思维紊乱。按化学结构将此类药物分为：按化学结构将此类药物分为：吩噻嗪类、吩噻嗪类、噻吨类、噻吨类、丁酰苯类、丁酰苯类、苯酰胺类、苯酰胺类、二苯并二氮（氧氮）杂卓类。二苯并二氮（氧氮
13、）杂卓类。(一）吩噻嗪及其类似物NSClCH2CH2CH2N(CH3)2NSCH2CHN(CH3)2CH320世纪世纪40年代年代抗组胺药抗组胺药异丙嗪（非那根）异丙嗪（非那根）（Promethazine)氯丙嗪氯丙嗪（Chlorpromazine)NSRRR = CH2CH2CH2N(CH3)2, R=CF3NCH2CH2OH , R = ClR = CH2CH2CH2NNCH2CH2OH , R = CF3R = CH2CH2CH2N作用强度作用强度氯丙嗪结构改造：氯丙嗪结构改造：三氟丙嗪三氟丙嗪3.6奋乃静奋乃静9.8氟奋乃静氟奋乃静87.2庚酸庚酸酯、癸酸酯，肌肉注射长效酯、癸酸酯，肌
14、肉注射长效构效构效关系关系1）2位为位为Cl、CF3、SCH3、COCH3等吸电子基团等吸电子基团取代，取代，1、3、4位取代位取代活性下降；活性下降；NSRR15102）10位位N与碱性与碱性N之间之间以以3个碳距离较为合适；个碳距离较为合适；3）碱性氨基可以有很多变化）碱性氨基可以有很多变化。(二）噻吨类二）噻吨类SClCHCH2CH2N(CH3)2z泰尔登（Tardan)氯普噻吨忧郁、精神分裂症ZESCHCH2CH2ClNNCH2CH2OH氯哌噻吨泰尔登的合成：泰尔登的合成：NH2COOHNaNO2/HClN2+Cl-COOH+HS ClSClCOOHH2SO4SOCl(CH3)2CH2
15、CH2CH2MgClSHO CH2CH2CH2N(CH3)2ClH2SO4SCH2CH2CH2N(CH3)2Cl( Z + E )N（三）丁酰苯类（三）丁酰苯类CH3NCOOC2H5哌替哌替啶（啶（Pethidine)CCH2CH2CH2NCOOC2H5O（丙酰苯类）（丙酰苯类）丁酰苯类丁酰苯类CCH2CH2CH2NOHOFCF3三氟哌丁苯三氟哌丁苯（三氟哌多）（三氟哌多）研究镇痛药的基础上发展起来的急急慢性精神分裂症，燥狂症慢性精神分裂症，燥狂症（四）苯酰胺类（四）苯酰胺类CH3OSO2NH2CONHCH2NC2H5BrOMeOMeCONHCH2NC2H5舒必利(sulpiride)抗精神病、止吐瑞莫必利（remoxipride)作用类似于丁酰苯类，副作用小。（五）二苯并二氮（氧氮）杂卓类（五）二苯并二氮（氧氮）杂卓类NNHNClNCH3氯氮平(Clozapine)（氯扎平），治疗精神分裂症二二抗抑郁药抗抑郁药抑郁症是以情绪异常低落为主要临床表现的精神疾患。情感性精神障碍的病因尚未阐明，可能：体内多巴胺经羟基化后生成去甲肾上腺素，当脑内肾上腺素能突触部位的去甲肾上腺素相对减少时产生抑郁症。抑郁症也可能与5-羟色胺相对缺乏有关。按作用机理分为：
