《晚期NSCLC靶向和化疗方案选择的几个问题》由会员分享，可在线阅读，更多相关《晚期NSCLC靶向和化疗方案选择的几个问题（3页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、晚期 NSCLC 靶向和化疗方案选择的几个问题1 一线治疗方案选择化疗还是靶向？一线治疗是选化疗还是靶向药对于多数家属是一个纠结的问题。1.1 对未经选择的晚期 NSCLC 患者，一线厄洛替尼二线健择/ 顺铂方案的疗效差于一线健择/顺铂二线厄洛替尼方案。二线用 TKI 比一线用 TKI 有效率稍低，而一线 TKI 后二线化疗的有效率明显降低。1.2 对于 EGFR 突变阳性的患者，一线 TKI 有效率明显高于化疗。而相对 EGFR 突变阴性的患者，EGFR 突变阳性的患者一线化疗有效率及 PFS 也较高。西班牙 Rosell 研究显示一线化疗/二线 TKI 的总生存期会长于一线 TKI/二线化
2、疗组。一线使用 TKI 的优点：TKI 有效率明显高于化疗，无进展生存期也长的多，副作用也小的多，容易耐受。缺点：一线 TKI，进展后 PS 状况变差，相当多的患者不愿意接受化疗。1.3 对于 ALK 突变阳性的患者，一线 TKI（克里唑蒂尼）有效率明显高于化疗。而相对ALK 突变阴性的患者，ALK 突变阳性的患者培美曲塞化疗方案有效率较高。1.4 对于 ALK 和 EGFR 突变阴性的患者，一线 TKI 几乎接近无效，应首选化疗。2 EGFR 突变、扩增和表达对 TKI 以及化疗效率的影响从 IPASS 研究结果可以看出，EGFR 突变状态是最关键的影响因素， EGFR 扩增影响次之，EGF
3、R 表达影响最小。3 EGFR TKI 是选择易瑞沙、特罗凯还是凯美纳？易瑞沙和特罗凯结构上的差异使得两者在血浆、肿瘤和正常组织中分布浓度不同，其代谢作用、活体外活性均不同，使得药物所产生的临床效果和毒性不同。易瑞沙之亲脂性约比 特罗凯高三倍，因此较易被代谢、由胆汁排出、易与蛋白质结合、血浆中药物浓度较低。特罗凯会被代谢成 OSI-420，其活性与特罗凯原型类似；易瑞沙会被代谢成 desmethyl 易瑞沙，其活性约只有易瑞沙原型的 10%。若比较两者之药物动力学，服用特罗凯(150mg/day) 和易瑞沙 (250 mg/day)，特罗凯的 Cmax 和 AUC0-24 约是易瑞沙的三倍。每
4、天服用 1 颗易瑞沙的血中浓度是 0.40.9M，服用 1 颗特罗凯血中浓度则是1.141.2M，到达稳定状态时，特罗凯的血中浓度是易瑞沙的二至三倍，有时可达九倍之多。由实验室的数据显示易瑞沙与特罗凯对有 EGFR 突变的细胞株都有效，对野生型具抗药性细胞两者都无效，但对具中度敏感性的野生型细胞则是特罗凯比较有效。在许多的临床试验当中，由于病人的条件或治疗的方式不同，所以难以间接比较 易瑞沙和特罗凯这二种药物的效果。韩国的一项回溯性研究，分别有 174 位病人接受易瑞沙(250mg/day) 和特罗凯(150mg/day) 治疗，二组病人的条件非常相似，较偏向于没有特别选择的组群；治疗后之整体
5、治疗反应率、疾病控制率与整体存活率，特罗凯组数字上均略优于 易瑞沙组，但在统计上没有显著差异。另一项前瞻性研究直接比较以易瑞沙和特罗凯，试验中所收录的病人多以腺癌 (90.5%)、未抽烟者 (93.7%) 居多，试验中也包括肿瘤具有 EGFR 突变的患者，试验结果显示易瑞沙之治疗反应率与无疾病恶化存活期略优于特罗凯，但在统计上也没有显著差异，两者出现的药物毒性以特罗凯较高。最近一篇研究报告，总共分析 54 个临床试验数据，包含 1,809 名病人，结果平均无疾病恶化存活期以特罗凯组最长 (13.2 个月)、易瑞沙组其次 (9.8 个月)，化学治疗组最差 (5.9 个月)，EGFR TKIs 治
6、疗与化学治疗之间有显著的差异；但这项研究易瑞沙与特罗凯二组之间，病人的差异度很大，无法对研究成果下出明确的结论。间接比较 SATURN 和 WJTOG 0203 二个临床试验，分别以特罗凯和易瑞沙 做为 NSCLC 病人化疗后的维持治疗，二个试验中整体存活率和腺癌病人存活率之风险比率都相当接近；明显的差别出现在非腺癌患者，在 WJTOG 0203 中之非腺癌病人接受 易瑞沙维持治疗并没有获益，而 SATURN 研究中不管是腺癌或鳞状细胞癌病人都可由特罗凯之维持治疗获得良好的效益，显示特罗凯对这类患者确有较强疗效。EGFR-TKIs 对脑转移病人之治疗成效由于特罗凯的 Cmax 比较高，可到达脑
7、部的浓度较高，所以对脑转移的治疗效果相对较佳。凯美纳（盐酸埃克替尼，Icotinib）的结构式与特罗凯很相似，凯美纳在特罗凯前体的基础上改为闭环后，其在体内的半衰期明显缩短。凯美纳 A431 肺癌细胞 IC50 1000nM，A460 肺癌细胞 IC50 16000nM Her1 IC50 5nM特罗凯 A431 肺癌细胞 IC50 300nM，A460 肺癌细胞 IC50 8000nM Her1 IC50 2nM凯美纳的半衰期为 6 小时，空腹，每次 125mg，每天三次，最大耐受剂量超过 1200mg 每天。药代动力学结果显示，晚期 NSCLC 患者单次口服 125mg 剂量后埃克替尼吸收
8、迅速，达峰时间在 0.5-4hr，平均 Cmax 分别为 1400547.52ng/mL。在健康受试者中高热卡食物可显著增加其吸收 Cmax 增加 59%，AUC 增加 79%。连续 7-11 日即可达到稳态。达稳态以后，受试者单次服用 125mg 后的达峰时间分别在 1.5hr（0-4hr） ；平均 Cmax 为1860721.84ng/mL。4 易瑞沙、特罗凯耐药后的选择4.1 易瑞沙和特罗凯能换用吗？（1）易瑞沙替换为特罗凯易瑞沙治疗进展后，换为特罗凯是否有效。这一设想的根源在于，易瑞沙的临床使用剂量是 250 mg/d，低于其最大耐受剂量（1000 mg/d） ，血浆稳态浓度不超过 0
9、.5 mol/L；而特罗凯的临床使用剂量（150 mg/d）正是其最大耐受剂量，血浆稳态浓度超过 1.5 mol/L。因出现 L747S 突变而对易瑞沙耐药者，特罗凯可能有效。对易瑞沙耐药的 EGFR突变阳性肿瘤大多伴有 T790M 突变或 MET 扩增，目前认为，这样的肿瘤对特罗凯也有交叉耐药，临床前体外研究显示，抑制含有 T790M 突变或 MET 扩增的 EGFR 突变阳性NSCLC 细胞株的易瑞沙或特罗凯浓度须超过 5 mol/L。（2）从特罗凯替换为易瑞沙服用特罗凯肝毒性过大，或者得了间质性肺炎，经治疗后，换为服用易瑞沙，仍很有可能有效。而特罗凯耐药后，换成易瑞沙，有效的可能性很小。
10、应在二药之间插入化疗。4.2 继续易瑞沙或特罗凯？（1）肺部稳定，脑部进展对于 EGFR-TKI 治疗后脑外病灶出现临床获益，仅脑部肿瘤出现进展的患者，是发生了获得性耐药还是由于药物不易进入血脑屏障所致？目前仍不明了。有研究发现，脑脊液中EGFR-TKI 浓度明显低于外周血。Balak 等观察到在一例获得性耐药患者，脑外多处肿瘤组织中可检测到 EGFR T790M 突变，但脑部肿瘤仍然保持 EGFR 19 外显子缺失，而不存在EGFR T790M 突变。因此需要更深入地探讨 EGFR-TKI 治疗后仅出现脑部病灶进展患者的治疗策略。对于仅发生脑转移的患者，建议继续使用 EGFR-TKI 再加脑
11、转移灶局部治疗，如全脑放疗等。（2）肺部稳定，发生骨转移继续使用 EGFR-TKI 再联用骨转针或者放疗/ 手术。（3）肺部稳定，发生肝、肾上腺等单发转移继续使用 EGFR-TKI 再联用放疗/ 手术/ 射频消融/氩氦刀/粒子植入。（4）JTO：局部治疗继以 EGFR TKI 治疗转移性肺癌耐受良好局部治疗并不经常应用于转移性肺癌治疗。Sloan-Kettering 癌症中心的研究者评估了特别是对于 EGFR TKI 药物获得性抵抗的肺癌患者人群中，局部治疗继以 EGFR TKI 治疗的效果。研究结果显示，对 EGFR TKI 疗法产生获得性抵抗性的 EGFR 突变性寡转移性(oligomet
12、astatic)肺癌经局部治疗联合 EGFR 抑制剂治疗耐受良好。文章发表于 2013 年 3月国际肺癌研究(IASLC)胸部肿瘤学杂志上。共有 18 例患者入组接受选择性局部治疗（手术切除、射频消融、或放疗） 。局部治疗耐受良好，局部治疗 1 个月内有 85%的患者开始 TKI 治疗。结果显示，接受手术、放疗、或射频消融治疗等局部治疗的入组患者中位总生存期为 41 个月，疾病进展的中位时间为 10 个月，至下一次全身治疗的中位时间为 22 个月。研究者报道说， “EGFR 突变性肺癌患者的这些惊人的临床结局可能是多个因素共同作用的结果，包括独特的临床进程、患者选择性、TKI 药物的持续性获益甚至延续至疾病进展期、以及局部治疗的潜在获益。 ”他们也提到， “这一试验中的受试患者中位总生存期获得延长，疾病进展延缓，其他一系列的临床结局都得到改善。 ”他们的试验提示 “EGFR TKI 获得性抵抗的寡转移肺癌可考虑予以局部治疗。 ”4.3 继续吉非替尼或厄洛替尼联合单药化疗适用于肺部缓慢进展的病人。
