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1、1强化降脂与调脂新进展【摘要】 流行病学研究表明，高、低密度脂蛋白胆固醇异常与心血管疾病有着密切关系，积极干预可以降低患者发生心血管事件的危险。本文就目前调脂治疗的新进展作一综述。 【关键词】 强化降脂 脂蛋白胆固醇研究表明，低密度脂蛋白胆固醇(LDL_C)的升高是冠心病的致病危险因素，积极降低 LDL_C 能显著降低冠心病的致残率和致死率。低水平高密度脂蛋白胆固醇(HDL_C)是冠心病的独立危险因素，改善 HDL_C 水平同样可以对机体带来益处。随着对血脂异常的进一步研究和一些大规模临床试验结果的发布，调脂治疗的目标和理念发生了变化。1 强化降脂1.1 强化降脂的临床试验强化降脂是指在冠心病
2、及其冠心病等危症等高危、极高危人群中通过积极的降脂治疗使 LDL_C 降至 1.82mmol/L 以下。近 2年来，一些强化降脂的临床试验研究结果表明，进一步降低 LDL_C2可以为冠心病患者提供更大的保护作用。国内、外的一些专家开始倡导强化降脂的治疗理念。大样本病例(4162 例急性冠脉综合征患者随机接受 80mg 阿托伐他汀的强化降脂治疗或 40mg 普伐他汀的常规降脂治疗 )随访2 年的结果表明，强化降脂治疗可以使患者主要心血管事件和病死率进一步减少 16%(P0.005)，复发的不稳定型心绞痛显著减少1 。随后 TNT、IDEAL 研究均验证了强化降脂治疗对改善冠心病高危患者长期预后的
3、重要价值。TNT 研究表明接受强化阿托伐他汀治疗的稳定型冠心病患者发生冠心病死亡、非致死性心肌梗死、心脏骤停及致死和非致死性脑卒中的危险下降 22%(P=0.002)2 。IDEAL 试验结果也表明强化降脂治疗组的主要冠心病事件显著少于常规治疗组，相对危险减少 16(P0.001)3 。ASTEROID 试验研究首次证实强化他汀类药物治疗能部分逆转冠状动脉粥样硬化斑块的形成。该研究是通过血管内超声来评价动脉粥样硬化斑块的情况。研究者对 507 名冠心病患者用罗素伐他汀(40mg/d)进行了治疗，平均随访 2 年，患者 LDL_C 从基线水平3.4mmol/L 降至 1.6mmol/L，减少 5
4、3.2，总体动脉粥样硬化斑块减少了 6.89.1。LDL_C 降低的幅度是既往强化降脂试验所3未能达到的4 。1.2 强化降脂的安全性有些学者对强化降脂的安全性表示担忧。的确，他汀类药物有致横纹肌溶解和损害肝脏的可能性。强化他汀类药物治疗发生横纹肌溶解和出现剂量_依赖性血清转氨酶升高的可能性增大。即使在常规治疗的剂量范围内，仍有少数患者发生横纹肌溶解，甚至可因此死亡。但是临床试验和实践表明，常规治疗剂量下，他汀类药物总体上是安全的，其严重临床不良反应发生率低。患者在治疗过程出现严重肌病与横纹肌溶解症均极为少见，且转氨酶升高大多为一过性，调整剂量，继续用药，多数患者可耐受3 。出于对强化降脂和他
5、汀类药物安全性两方面考虑，人们开始关注强效他汀和联合用药。罗素伐他汀就是一种强效他汀，相比传统的他汀类药物，降 LDL_C 的作用更强5 。研究发现 1040mg罗素伐他汀降脂效果较明显，剂量大于 40mg，降脂作用未见明显增强6 。相比其他他汀类药物，较少剂量的罗素伐他汀可以达到较强的降 LDL_C 作用。大多数他汀类药物经过 CYP3A4 途径代谢，所以凡是此酶的抑制剂或诱导剂均能显著改变他汀类药物的血药浓度，增加毒副作用或者降低疗效。罗素伐他汀的分解代谢是经过CYP2C9 和 CYP2C19 途径，几乎不经过 CYP3A4 代谢，可以减少4药物相互作用造成的血中他汀类药物的蓄积，降低导致
6、肌痛、肌肉溶解等不良反应的可能性。此外，罗素伐他汀有极强的亲水性，使得它更加安全，因为亲水性可能是减少横纹肌溶解症发生的关键因素。普伐他汀与罗素伐他汀有着相似的亲水性，其发生肌溶症的概率在目前临床上常用的他汀类药物中是最低的7 。匹伐他汀是另一种他汀类新药，研究显示，8mg 匹伐他汀可以使 LDL_C 降低68.0，HDL_C 升高 15.08 。联合用药，不通过单一加大他汀类药物剂量达到强化降脂的目的不失为一个好方案。研究发现,他汀类药物与依折麦布(胆固醇吸收抑制剂) 合用降 LDL_C 的效果明显优于单用他汀类，存在叠加效应。联合用药可以明显减少他汀类药物的剂量，10mg 阿托伐他汀加 1
7、0mg 的依折麦布可以达到 80mg阿托伐他汀降低 LDL_C 的效果9 。强化降脂的另一个令人担忧之处是过低的 LDL_C 是否会给人体造成损害，LDL_C 是否存在阈值。文献报道，罗素伐他汀在合并使用其它药物最少的情况下，每天平均剂量为 16.7mg 的不良事件报告率显著高于同期辛伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀10 。由此有学者质疑强化的他汀类药物治疗后不良事件的增加是否与LDL_C 的降低幅度相关？过度降低 LDL_C 可能对患者不利。事实上，现有的临床试验结果表明对于冠心病的高危患者，LDL_C 降得越低越好，但是没有一个明确阈值。此外，TNT、IDEAL 研究的结果均显示大剂量阿托伐他
8、汀长期治疗虽然减少了部分心血管事件，但是5冠心病的总死亡率并没有降低，强化降脂的安全性问题有待解决2,3 。目前一般认为 LDL_C 为(0.651.56)mmol/L 即可以满足生理需要。提示人体低水平的 LDL_C 是安全的。有学者提出人类合适的 LDL_C 水平为 (1.301.82)mmol/L 11 。ASTEROID 试验中LDL_C 的降低几乎达到正常人水平，患者的耐受性仍然良好4 。是否存在 LDL_C 的阈值，降低的 LDL_C 进一步降低是否能带来更多的临床效益，这些都是目前争议的焦点。尽管人们对强化降脂治疗的安全性担忧，但是诸多的临床试验结果的一致性表明强化降脂的治疗理念
9、已经是大势所趋。5 项他汀类的里程碑大型临床试验以及上述强化降脂的一系列临床试验充分显示了降低 LDL_C 的重要价值。自从 1987 年第一个他汀类药物的问世，他汀类药物就被公认为是降低 LDL_C 最有效的药物，在全世界广泛使用，但是粗略估计仍然有 65.075.0的人发生心血管事件12 ，这提示了单纯用 LDL_C 来评估心血管疾病的危险性是不够的，可能存在其他的危险因素和治疗靶点。2 重视 HDL_C2.1 HDL_C 和心血管疾病的关系6流行病学研究和临床试验结果表明低 HDL_C 是冠心病的一个独立的危险因素，升高 HDL_C 的临床益处似乎不是继发于其他心血管危险因素的改善。研究
10、表明在 49 82 岁的人群中，HDL_C与冠心病显著相关，低 HDL_C 水平增加患冠心病的危险性 13 。随后的研究发现经过吉非贝齐治疗后的患者，LDL_C 下降了11.0，HDL_C 升高了 11.0，冠心病危险下降 34.0。高甘油三酯合并低 HDL_C 的患者发生心血管事件的危险性是血脂正常人的 2 倍14 。一项用吉非贝齐(1200mg/d)( 或安慰剂) 对 HDL_C的干预试验表明治疗组 HDL_C 升高 6.0，甘油三酯下降 31.0，总胆固醇下降 4.0， LDL_C 保持基线水平，经 5 年的随访，心血管事件危险下降 22.015 。用 cox 回归模型分析数据，须同时对
11、 HDL_C 分析，LDL_C 才是急性冠状动脉事件的预测因素16 。Koro 等17发现 2167(31.0) 例急性冠脉事件患者，校正其他危险因素后，HDL_C 每升高 0.26mmol/L，发生心血管事件的危险就下降 7.0。研究者最终得出 HDL_C 水平是冠心病事件发生的预测因子的结论。HDL_C 参与胆固醇的转运，保护内皮功能和抑制氧化应激，被认为具有抗动脉粥样硬化的功能。ASTEROID 试验的研究者声称强化降脂治疗后 HDL_C 从基线水平 1.12mmol/L 升高到1.27mmol/L，增高了 14.7，总体动脉粥样斑块减少了6.89.1。这提示了冠状动脉粥样斑块部分逆转可
12、能与 HDL_C的升高有关4 。72.2 升高 HDL_C 的措施随着对 HDL_C 与心血管疾病关系的认识，近年来人们开始将治疗的靶点扩展到对 HDL_C 的研究。升高 HDL_C 的措施包括了调节生活方式和药物干预两方面。HDL_C 的水平和体重指数有关，瘦者 HDL_C 水平高，肥胖者低18 。不同的饮食习惯也会影响HDL_C 的水平，低碳水化合物的饮食可以使 HDL_C 的水平升高20.019 。冠心病患者适当的运动可以改善 HDL_C 的水平20 。另外，适量饮酒可以升高 HDL_C 和降低心血管疾病的危险21 。升高 HDL_C 的调脂药物包括了他汀类、贝特类和烟酸等。他汀类药物除
13、了可以降低 LDL_C，还可以升高 HDL_C 5.0%15.0% 。不同的他汀类药物升高 HDL_C 的幅度不同，罗素伐他汀可以使HDL_C 升高 13.0，而阿托伐他汀 8.022 。贝特类药物升高10.015.0。烟酸可能是目前升高 HDL_C 最有效的药物，可以使 HDL_C 升高 15.035.0，但是耐受性差。人们对上述几类药物升高 HDL_C 的幅度不甚满意，开始向 HDL_C 代谢的新药物靶点进一步研究。胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂就是一种新型的有效升高 HDL_C 的药物。最初人们通过研究发现 CETP 基因缺陷的患者血浆 HDL_C 浓度较正常人明显升高 23 ，由此
14、推测 CETP 抑8制剂可能可以升高 HDL_C 的水平。目前正在研发的 CETP 抑制剂包括了 torcetrapob、JTT_705、CETi_1。一项小型的临床试验表明每天给予低 HDL_C 患者 torcetrapob120mg4 周可以使血浆HDL_C 升高 46.024 。另一项随机、剂量相关性临床试验中，198 例轻度血脂异常者接受不同剂量的 JTT_705 4 周，结果表明低剂量(300mg/d)、中剂量(600mg/d)和高剂量(900mg/d)HDL_C 分别升高 15.0、26.0和 34.0%，患者对 JTT_705 的耐受性良好，并且在治疗后的 1 周 HDL_C 就
15、明显升高 25 。CETi_1 是一种抗CETP 疫苗，通过诱发机体生成与 CETP 特异性结合的抗体并对该抗体产生抑制作用来升高 HDL_C 水平，该药具疫苗特性，可以改善患者服药的依从性，并可避免其他调脂药物的胃肠道不良反应。CETP 抑制剂可能代表了一种有效升高 HDL_C 水平新途径，但是它的安全性和有效性尚需更多的临床研究进一步证实。此外，针对载脂蛋白 A_I(apoAI)的治疗、促进巨噬细胞胆固醇逆转录的治疗均在研究中，但是这些治疗能否发挥调脂的作用还需更多的研究。大幅度降低 LDL_C 水平和升高 HDL_C 均可以进一步降低心血管事件发生危险，是目前调脂治疗的新概念。然而分别评
16、价降低LDL_C 和升高 HDL_C 带来的临床益处是非常困难的，因为很多患者合并多种血脂异常，降低 LDL_C 的药物同时具有升高 HDL_C 的作用。用强化他汀类的药物治疗时 LDL_C 大幅度下降的同时9HDL_C 也在一定程度上升高，冠状动脉粥样斑块部分逆转，这可能是两者同时作用所致4 。同时将 LDL_C 和 HDL_C 作为调脂治疗的靶点是否会带来更大的临床益处呢？这需要进一步的临床试验来评价。【参考文献】1Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy. Thrombolysis in Myocardial Infarcti
