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1、1小剂量肝素在治疗脓毒症合并凝血功能障碍中的优势作者：刘晓立 吕长俊 王晓芝 韩兆东 张晓荣 李洪波 【摘要 】 目的 探讨小剂量肝素对脓毒症高凝状态的影响。方法 正常组 30 例，分别测其凝血酶原片段（F1+2） ，凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）的血浆水平取正常参考值范围；脓毒症 F1+2、TAT 升高患者 27 例，随机分为肝素治疗组(实验组)和非肝素治疗组（对照组） 。27 例患者均给予常规抗感染、早期目标下液体复苏等治疗，除此以外，实验组在早期给予小剂量肝素70 U/（kg24 h） 持续泵入。监测并记录两组治疗 5 d 前后 F1+2、TAT 水平，计算治疗前后的 APACHE 评分
2、、入住 ICU 及呼吸机使用时间和 28 d 病死率。结果 实验组的 F1+2、TAT 治疗后较治疗前明显降低，差异有显著性（P=0.000，0.042 ） 。对照组治疗前后 F1+2、TAT 无显著性差异（P=0.742，0.208 ） 。实验组呼吸机使用天数（9.256.02) d 及 ICU 住院时间（10.335.50) d 明显短于对照组（17.209.48）d,（16.2010.03）d;P=0.045，0.036 。两组APACHE 评分在治疗前差异无显著性（P=0.708） ，治疗后两组评分均有所降低，但实验组差异显著（P=0.027） 。两组之间 28 d生存率无显著性差异（
3、P=0.643） 。结论 对于处于脓毒症高凝期的患者，早期给予小剂量肝素治疗可改善患者的高凝状态，缩短住院2时间及呼吸机使用时间，但未能改善生存率。 【关键词】 凝血；脓毒症；治疗【Abstract】 Objective To investigate the lowdose heparin in patients with sepsis of hypercoagulability.Methods 30 adults be measured the prothrombin fragment (F1+2) and thrombinantithrombin complex (TAT) level o
4、f blood plasma to estimate the reference value.27 cases of adult patients in sepsis hypercoagulable period were randomly divided into heparintreatment group（the experiment） and nonheparin treatment group（the control）.27 patients were given routine antiinfective, earlygoal fluid resuscitation treatme
5、nt, while the experimental group given early use of continuous lowdose heparin 70 U/（kg24 h） pump except for the conventional treatment.To monitor and record the level of F1+2 and TAT in the patients of both groups before and after 5 days treatment, and calculate the APACHE score, the days admitted
6、to the ICU, the use of respirator and the mortality of 28 days.Results After the heparin treatment,F1 +2 and TAT decreased significantly with a significant difference （P=0.000 ，0.042）. But the control is 3not（P=0.742，0.208）.The days of using the ventilator（ 9.256.02) d and admitting in ICU （10.335.5
7、0)d in experimental group were shorter than the control group （17.209.48）d,（6.2010.03）d;P=0.045，0.036.The APACHE score in both groups has been reduced, but significant differences exist in the experimental group(P=0.027）.28day survival rates between the two groups have no significant difference（P=0.
8、643）.Conclusion The early lowdose heparin in the treatment of the sepsis in hypercoagulability can improve the hypercoagulable situation , lessen the length of stay, but fail to improve survival rate.【Key words】 coagulation，sepsis，treatment脓毒症是由感染引发的全身炎症反应综合征（SIRS）,而炎症反应和凝血激活的相互促进、相互影响构成了脓毒症的病理生理过程1
9、 。因此，是否利用抗凝剂治疗脓毒症成为研究的热点。本实验利用两项能早期反映凝血功能障碍的指标凝血酶原片段（F1+2）及凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）在治疗前后的变化来研究在脓毒症早期应用小剂量肝素对临床的指导意义。1 资料与方法41.1 研究对象的选择及分组 不仅要求符合 1992 年美国胸科学会和危重病学会(ACCP/SCCM)联合会议制定的脓毒症诊断标准2 ，而且满足在入 ICU 后治疗前首次采血测得的 F1+2、TAT 均高于参考范围的高值。选取的研究对象被随机分入实验组与对照组。参考范围的设定为取健康成年人 30 例（来自我院门诊健康查体人员）测定 F1+2，TAT。1.2 排除标准
10、妊娠或哺乳期妇女； 年龄16 岁或70 岁；正在接受或需要抗凝治疗的栓塞性疾病者或需行血液或腹膜透析的慢性肾衰患者；有严重的慢性肺、肾、肝疾病者；有肝素应用的禁忌证：有先天性出血性疾病或有出血倾向者；入选研究 28 d 内有严重头部外伤史、颅内手术或中风史；或有大脑动静脉畸形、脑动脉瘤或中枢神经系统广泛受损史。1.3 研究方法1.3.1 治疗方案：实验组给予肝素 70 U/(kg24 h）持续泵入，应用 57 d，并根据 APTT 调整输入速度与剂量。对照组用同等剂量的生理盐水持续泵入。除此以外，两组研究对象均按 Sepsis 集束化治疗指南进行同样的治疗。51.3.2 标本及数据采集:在研究
11、对象治疗后第 5 天采集静脉血，制成血浆,离心并冻存。同时记录并计算两组研究对象治疗前后的急性生理学及慢性健康状况评分（APACHE 评分） 、呼吸机使用天数、ICU 住院时间以及 28 d 死亡率。1.4 试剂与仪器 F1+2，TAT 试剂盒采用美国 ADL 公司生产的双抗夹心酶联免疫分析试剂盒，操作严格按照试剂盒说明书进行。酶标仪型号为奥地利生产的 Anthos2010。APACHE 评分所用的实验室指标由本院中心实验室协助完成。1.5 统计学处理 应用 SPSS11.5 进行统计学处理，数据以 xs表示。两独立样本之间进行比较用 F 检验及 t 检验，组内治疗前后比较应用 t 检验。方差
12、不齐时，应用 Wilcoxon 秩和检验。P0.05为有显著意义。2 结果2.1 一般资料 2008 年 3 月 10 月收住我院 ICU 病房的 27 名脓毒症高凝期成年患者，其中男性 15 例(55.6%),女性 12 例(44.4%),年龄范围(47.914.8)岁。包括急性胰腺炎 1 例，脾切除后胰瘘 1 例，肠系膜栓塞并肠坏死 1 例，胆石症 2 例，原发性腹膜炎 2 例，肠道破裂并腹腔感染 3 例，多发伤 7 例，急性肺损伤或肺部感染 10 例。6经随访 28 d 存活者 16 例(59.3%),死亡 11 例(40.7%)。2.2 实验组与对照组 APACHE 评分及凝血活化指标
13、分析2.2.1 在治疗前，两组的 APACHE 评分无显著性差异（P=0.708） 。但实验组的 APACHE 评分在治疗前后差异有统计学意义（P=0.027） ，见表 1。表 1 两组治疗前后 APACHE 评分比较注：*代表两组均数比较 P0.05，差异无显著性，2.2.2 在治疗前，两组患者的 F1+2 及 TAT 均明显高于正常组（P 均 0.05） ，但两组间两指标的水平无显著差异，P 值分别为0.639、0.739。比较每组内治疗前后的效果，实验组两项指标在治疗前后差异显著，P 值分别为 0.000、0.042，对照组 P 值分别为0.742、0.208，见表 2。 表 2 肝素治
14、疗组与对照组凝血活化指标分析比较表示组内治疗前后比较 P0.052.3 机械通气时间、ICU 住院时间及 28 d 死亡率的比较 实验组患者平均 ICU 住院时间和呼吸机使用天数为 10.33 d 和 9.25 d，明显低于对照组（17.20 d 和 16.20 d） ，差异有显著性（P=0.036，0.045 ） 。因有患者放弃治疗或要求转普通病房，经随访 28 d 死亡率分别为实验组 33.3%（3/9） 、对照组36.4%（4/11） ，实验组未见明显优势。73 讨论过去认为，凝血机制障碍或弥散性血管内凝血（DIC）是脓毒症晚期的并发症，而近来动物及临床研究证实凝血障碍贯穿于脓毒症整个病
15、理过程，是脓毒症发生、发展及预后的关键环节之一3 。Gando 等4指出对于脓毒症患者的高凝状态不仅要早期诊断而且要早期治疗。F1+2 及 TAT 是机体凝血功能障碍出现最早的指标，称为凝血活化指标，两者常用来协助诊断前 DIC 状态。因此，两者的升高就意味着高凝状态，使血栓形成的危险性增加5 。国外有 3 项大规模多中心临床试验研究观察了凝血激活抑制物在脓毒症中的疗效，其中证实组织因子途径抑制剂（TFPI） 、抗凝血酶 （AT ） 、重组人活化蛋白 C（APC）在动物脓毒症模型中具有保护作用，可抑制凝血和炎症反应。但期临床试验结果显示只有重组人 APC 能显著降低血浆 D二聚体、 IL6 水
16、平及 28 d 病死率6 。但是重组 APC 价格昂贵恐怕使多数患者难以接受，Cornet 等1指出肝素（类肝素样物质)或许就能发挥与活化蛋白C 相同的抗凝及抗炎作用，并且肝素具有价廉、易获取的优点7 。肝素是一种呈线形的天然酸性黏多糖，存在于大多数组织中，在肝、肺、心和血管内皮细胞中更为丰富。它能加速活化凝血因子的灭活，尤其是因子 Xa 和凝血酶。还能与血中 AT 结合，作用于凝血活酶，并抑制凝血因子、的活化，阻止血小板释放8ADP、PF3 而影响血小板聚集，从而产生强大的抗凝作用8 。而抑制因子 Xa 所用的肝素剂量远比灭活凝血酶要低得多 ,故低剂量肝素的效用就是依赖这种机制来预防血栓形成的1 。而且有动物研究证实肝素可以直接或通过抑制凝血酶间接抑制前炎症因子的产生与释放，同时还使内皮素的产生
