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1、神经系统是一个统一的整体,其每一个组成部分都相互协调制约,如果某一部分发生病变,将对其他部分产生影响。长期以来,脊髓损伤(spinal co rd injury ,SCI)研究的焦点主要集中在受损节段,专注于分子和干细胞移植等治疗以达到受损局部的功能重建。然而,这些研究却忽略了 SCI 后大脑的变化。现在绝大多数关于 SCI 后功能恢复的治疗都是在假设大脑结构和功能正常的情况下进行的。随着实验设备和方法的改进,研究人员发现,SCI 后大脑皮质在组织形态、结构以及功能上发生了变化。大脑的这些变化可能对 SCI 患者的康复治疗和功能恢复产生一定的影响。因此,深入了解 SCI 后大脑皮质的变化对进一
2、步探讨 SCI 的机制、寻找 SCI新的治疗途径,有非常重要的意义。笔者就近年来这方面的研究情况进行综述。1 SCI 后大脑皮质神经元的形态学变化SCI 后将导致损伤平面以下运动功能障碍,这是由于大脑向脊髓传递运动指令的下行性传导束中断所致。其中重要的传导束之一是皮质脊髓束 (co rtico spinal t ract , CST)。CST 起自初级运动皮质(M1)的第 V 层, 然后下行至脊髓并与脊髓运动神经元发生单突触和少突触联系。在啮齿类和猫的 SCI 模型中, 研究者发现 SCI 后实验动物出现运动功能丧失,但随后运动功能会自发地恢复到一定的水平。SCI 后运动功能的恢复是复杂的,并
3、可能涉及多种机制1 。其他下行性传导束 (如红核脊髓束等 )以及未受损伤的 CST 的代偿作用在运动恢复中可能起着一定的作用。另外,通过外界的干预治疗, 如神经营养因子 23 ( neurot rop hin23 ,N T23)和IN21 等 ,可以使运动功能更好地恢复。然而在这些研究中 ,CST 所支配的运动功能却不能完全得到恢复。对这种现象的解释之一是轴突中受到损伤的相应的 CST 神经元可能发生了变化。Hains 等在 T9 水平切断大鼠脊髓后索中走行的 CST ,用荧光金逆行性标记大脑皮质中轴突离断的锥体细胞,发现 1 周后这些被标记的细胞中出现了染色质凝聚、 “凋落小体”形成等细胞凋
4、亡的形态学表现, 而 SCI 两周后这些细胞大部分消失了 2 。因此他们认为,SCI 可以通过细胞凋亡的模式引起皮质运动神经元死亡。Lee 等研究了 T9 水平大鼠脊髓挫伤模型,发现 SCI 可能导致大脑皮质神经元的死亡3 。Wannier 等在 C72C8 交界处切断恒河猴单侧后侧索, 然后研究大脑运动皮质后肢代表区的神经元, 结果显示绝大部分轴索切断的皮质脊髓神经元没有变性, 但是这些神经元却比对侧大脑皮质相应的神经元有所缩小4 。J urkiewicz等用 MRI 研究了 17 例颈部 SCI 患者,发现这些患者双侧初级躯体感觉皮质的灰质减少 ,认为这是由于 SCI 后大脑躯体感觉皮质萎
5、缩所致5 。目前,SCI 后治疗措施的重点和研究热点是促进损伤轴突的再生和修复, 从而达到功能的恢复。根据上述研究结果,SCI 后大脑皮质神经元可能会出现凋亡、死亡、萎缩等病理变化,对此应当引起重视, 因为防止轴突损伤的大脑皮质神经元发生这一系列的变化是轴突再生、功能恢复的重要条件。因此, 防止 SCI 后神经元发生病理变化的措施,可能会促进患者功能的恢复。SCI 后大脑皮质神经元的病理变化规律以及其机制尚不清楚,有待进一步的深入研究。2 SCI 后大脑皮质神经元基因表达的变化在周围神经系统中,损伤轴突的再生是非常活跃的, 而且常能导致其功能的恢复。周围神经系统损伤轴突的再生与神经元胞体内一些
6、基因的表达上调有关,这些表达上调的基因在轴突的生长中起重要作用。中枢神经系统中的一些神经元不能上调与生长相关的基因可能是它们不能使轴突再生的原因。关于轴突离断的皮质脊髓神经元对基因表达调控的研究相对较少。Mason 等分别在大脑髓质和颈髓将大鼠 CST 离断,然后研究其相应 CST 神经元的基因表达情况6 。他们用 mRNA 原位杂交处理得到 A TF3、c2jun、GA P243、CA P223、SC G10、L1 、C HL1 和 kro x224 (这些分子都和轴突离断后神经元的反应相关) 。皮质内 CST 离断 7 d 后,锥体细胞 V 层(包括皮质脊髓神经元)上调 A TF3、c2j
7、un、GA P243、SC G10、L1 和C HL1。基因表达上调的神经元胞体和离断处之间的最大距离约 300500m。然而颈髓的CST 离断却未能引起相应 CST 神经元的基因表达变化。因此 ,Mason 等认为 CST 神经元胞体不能对脊髓中轴突的离断作出反应,但是如果轴突离断发生在大脑皮质内,CST 神经元可表现出具有再生能力的神经元特性,即在很大范围内上调与生长相关分子的表达。近年来的研究显示, 一些实验方法(例如 N T23、IN21 抗体、移植嗅鞘细胞等 )能够促进 SCI 后 CST 再生。这些处理因素可能导致皮质脊髓神经元上调生长相关分子的表达。因此,继续探讨 SCI 后大脑
8、神经元的基因表达,可以揭示中枢神经系统损伤后的神经再生机制,评估促神经再生因子的效应以及为 SCI 的康复治疗提供理论基础。3 SCI 后大脑皮质的功能和结构重组在成人中枢神经系统中,损伤的神经纤维自发性再生是有限的。但是不完全性 SCI 患者却可以在损伤后表现出明显的功能恢复,而且恢复过程可以持续数年。目前多数研究者认为,这一过程可能是由于损伤后健存组织的功能和结构重组1 。在恢复过程中,神经传导通路中突触的可塑性、损伤神经纤维侧枝发芽形成新环路以及未受损的神经纤维都是很重要的因素。SCI 后,神经重组可能发生在大脑皮质和皮质下运动中枢,以及与这些中枢相连接的损伤平面以下的脊髓和健存的神经纤
9、维束 7 。神经系统可塑性强,一生都在不断的变化 8 。周围和中枢神经系统的损害都会导致大脑皮质感觉和运动代表区发生重组。SCI 后,大脑皮质会发生重组以适应机体的变化。Fo uad等的研究显示, 在下胸髓节段切断大鼠双侧 CST4 周后, 刺激只能引起大鼠后肢肌肉收缩的大脑皮质区域,却引起其前肢、胡须和躯干的反应 9 。该实验反映了 SCI 后大脑皮质运动代表区的重组情况。Schmidlin 等在 C7/ C8 水平半横断猴子的颈髓,在损伤发生数天后,发现对侧大脑皮质的手部代表区消失, 被面部和临近的身体部分代表区所取代,40 d 后随着猴子手部功能的恢复,对侧皮质的手部代表区也出现变化,
10、面积较损伤前有减小 10 。进一步研究发现,猴子在颈髓半横断后, SCI 同侧大脑皮质的手部代表区也较损伤前减小11 ,故 Schmidlin等认为,SCI 后同侧半球的手代表区缩小是对侧半球变化后的继发反应, 可能与姿势的调节或两侧大脑半球平衡的重建有关。Crawley 等利用 MRI 研究了 31 例颈部 SCI 患者, 发现这些患者大脑初级运动皮质(M1 区) 无明显解剖学变化12 ,认为先前研究发现 SCI 后大脑皮质发生的重组很可能是功能上的重组而不是解剖学的变化。Green 运用高分辨率 EEG 检测 SCI患者大脑皮质运动代表区的变化, 发现 SCI 后大脑皮质运动区向感觉区方向
11、移位 13 ,故认为大脑皮质躯体感觉区在 SCI 后功能恢复的过程中起重要作用。随着功能磁共振 (f unctio nal magnetic resonance imaging ,f MRI)技术的日益完善,这种技术被研究者广泛应用于脑科学研究,其优越性也逐渐被人们所重视。对于 SCI 后大脑的功能和结构重组, 该技术的应用为研究者提供了更多更准确的信息,使研究者有了更清晰直观的认识。Shoham 等利用 f MRI 研究 SCI 患者在完成或者企图完成肢体动作时大脑的活动情况,发现患者大脑皮质的活动和正常大脑皮质的初级和非初级感觉运动区是紧邻的14 。Mikulis 等应用 f MRI 研究
12、发现 ,颈髓损伤导致右上肢轻瘫患者的大脑皮质舌代表区较正常人扩大 15 。Lotze 等应用 f MRI 证实完全性胸髓损伤患者中央前回上肢运动代表区向去传入的胸部皮质代表区进行取代, 而且这种变化随着 SCI 的时间而愈加明显16 。但 Curt 等用 f MRI 检测 SCI 截瘫患者在手指、腕、肘以及舌运动时大脑皮质的变化时,却发现患者对侧初级躯体运动区(M1 区) 上肢和舌的代表区未向去传入和传出的脚代表区扩张 17 。同样, Turner 研究了 SCI 截瘫患者手部运动和刺激手掌期间大脑皮质的变化,也未发现手部代表区向周围皮质区域扩张的证据18 。以上研究结果的差异可能与研究对象
13、SCI 的部位、损伤后的时间等有关。但可以推断,SCI 后大脑皮质的功能和结构重组是非常复杂的。Cramer 等应用 f MRI 研究 12 例完全性 SCI 慢性期的患者在企图和想象活动右脚时发现,大脑运动皮质及其功能的很多特征依然存在, 但这些患者出现大脑活动紊乱和完成任务时应变功能调节低下19 。因此,在临床上进行提高 SCI 慢性期患者运动功能的治疗时,需要注意大脑功能的异常。此外,影像学研究显示,SCI 后感觉的恢复和大脑躯体感觉皮质的重组相伴随 20 ,21 ,而且中枢神经系统的其他部位如丘脑、脑干、楔束核都会出现大规模的重组 22226 。所以,为达到 SCI 后感觉功能恢复,需
14、要考虑能促进中枢神经系统重组的方法。总之,SCI 后大脑皮质的功能和结构重组已成为目前研究的热点。新近的研究表明, SCI后大脑皮质以及皮质下结构出现广泛性和进行性重组。SCI 后大脑的功能和结构重组往往与机体功能的恢复相平行,因此这方面的研究必将为更好地理解康复训练和寻求治疗 SCI 的新方法提供帮助。4 SCI 后大脑皮质局部血流的变化SCI 后,大脑皮质血流也会发生变化。Tevfik 等用单光子发射电子计算机断层扫描 (single p hoto n emissio n co mp utedto mograp hy ,SPEC T)检查各种水平的运动和感觉功能丧失的 SCI 患者,发现某
15、些运动皮质和皮质下区域(左带状前回、左内侧辅助运动区、双侧扣带后回的前后部等) 血流显著减少27 。SCI 后局部脑血流的变化对评估 SCI 患者大脑皮质功能的重组可能会有一定的帮助。5 SCI 后大脑皮质神经营养因子及其受体表达的变化神经营养因子 (neurot rop hins , N Ts)及其受体 (neurot ro2p hin receptor ,N TR)变化是中枢神经系统损伤后的一个重要的病理反应,而且与神经发育过程相似。N Ts/ N TR 在损伤后的表达同样具有时程性转换。N Ts 能支持神经元生长、存活及损伤后再生。脊髓全横断后,大脑运动皮质神经生长因子 (nervegr
16、owt h factor ,N GF)及其高亲和性受体 TrkA、脑源性神经营养因子(brain derived neurot rop hic facto r ,BDN F)及其高亲和力受体(TrkB) ,以及 N T23表达均增高 28230 。N GF 对受损神经元的作用首先是保护神经元胞体存活 ,促进细胞功能性轴突再生。N GF 与 TrkA 结合后启动相应的细胞内信号传导途径,一方面维持细胞内 Ca2 +稳态, 另一方面减少自由基对神经元的损伤, 同时阻抑神经元凋亡。而 BDN F 对轴突离断后的神经元有重要的保护作用,能促进轴突再生, 且对于 CST 与下运动神经元突触的重建有重要作用。此外,N GF 和 BDN F 的表达增高分别迟于 TrkA 和 TrkB ,因此早期给予外源性 N GF 可能有利于保护受损的 CST 神经元。大脑运动皮质的这些改变可能不仅仅是皮质神经元对轴突离断的反应,也是中枢神经系统作为一个整体对 SCI 反应的局
