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1、1NCCN2015 版慢性粒细胞白血病诊疗指南234567892015 版 NCCN 慢粒 TKI 治疗反应监测及 ABL 激酶区突变分析指南推荐检测 推荐骨髓细胞遗传学【1】1. 初诊时，如果骨髓穿刺失败，可采用 FISH 双探针法查 BCR 和 ABL 基因以明确诊断。2. 在 TKI 开始治疗后 3 和 6 个月，无法通过国际标准化 RQ-PCR 手段评估 TKI 治疗反应时。3. 在 TKI 开始治疗后 12 个月，未获得 CCyR 或 MMR 时。获 CCyR 后未达 MMR 者不认为治疗失败。4. 在 TKI 开始治疗后 18 个月，如果未达 MMR 或在 12 个月时丧失 CCy
2、R 时。获 CCyR 后未达 MMR 者不被认为治疗失败。在第 12 个月获 MMR 者可忽略骨髓细胞遗传学检测。5. 未获 MMR 者，当 BCR-ABL1 转录水平上升 1-log 时。国际标准化 RQ-PCR 1. 确诊时。2. 开始治疗后每 3 个月监测一次。获得 CCyR 后的 3 年内，每 3 个月监测一次，此后每 3-6 个月监测一次。3. 获 MMR 者 BCR-ABL1 转录水平上升 1-log 时，应在 1-3 个月内进行复查。BCR-ABL 激酶区突变检测1. 慢性期。1) TKI 初始治疗反应不佳者（在 3 和 6 个月时未达 PCyR 或 BCR-ABL1/ABL11
3、0%；在 12 和 18 个月未达CCyR） ；102) 治疗失败（血液学或细胞遗传学复发） ；3) BCR-ABL1 转录水平上升 1-log 并丧失 MMR。2. 疾病进展至加速期或急变期时。1FISH 不适合作为治疗反应的监测手段。注：若无特别指明，所有推荐均为 2A 类临床试验：NCCN 相信临床试验是对所有癌症病人最好的管理方式，并特别鼓励参与临床试验。风险评估表研究 计算 风险评定Sokal et al, 19841 0.0116（年龄-43.4）+（脾脏-7.51）+0.188（血小板计数700） 2-0.563+0.087（原始细胞数-2.10）低危 0.8中危 0.8-1.2
4、高危 1.2Hasford et al, 19982 0.666（年龄50 岁）+（0.042脾脏）+1.0956（血小板计数150010 9/L）+（0.0584原始细胞数）+0.20399（嗜酸性粒细胞计数3%）+（0.0413嗜酸性粒细胞计数）100低危 780中危 781-1480高危 1480风险评估摘自 http:/www.icsg.unibo.it/rrcalc.asp。其中年龄单位为岁。脾脏值为距肋缘最远距离，单位为厘米。原始细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞为外周血细胞形态分类中所占比例。治疗前必须搜集到所有数据。11白细胞增多和血小板增多的支持治疗策略选择治疗时，应考虑的因素
5、包括：患者年龄、血栓性疾病的危险因素和血小板增多的程度。1. 有症状的白细胞增多：治疗手段包括：羟基脲、白细胞单采术、伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼或临床试验。2. 有症状的血小板增多：治疗手段包括：羟基脲、抗凝、阿那格雷或血小板单采术。伊马替尼毒性处理【1,2】血液学1) 慢性期：中性粒细胞计数（ANC）1.010 9/L 和/或血小板计数5010 9/L 时应停药，直至 ANC1.510 9/L 和血小板计数7510 9/L，重新开始原来剂量。如果再次出现 ANC1.010 9/L 和/或血小板计数5010 9/L，再次停药，ANC1.510 9/L 和血小板计数7510 9/L 后重新治疗
6、剂量减至 300mg/d。2) 加速期和急变期：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少（ANC0.510 9/L 和/或血小板计数1010 9/L） ，应确定血细胞减少是否与白血病相关，如果不是由白血病引起的，建议减量至 400mg/d。如果血细胞减少持续 2 周，进一步减量至300mg/d。如果持续 4 周，应停药，直至 ANC1.010 9/L 和血小板计数2010 9/L，重新开始治疗剂量为 300mg/d。3) 顽固性中性粒细胞减少的患者，生长因子可与伊马替尼联合应用。124) 3-4 级贫血。 【3】非血液学1) 胆红素3 倍正常上限（IULN）或转氨酶5 倍 IULN：停用伊马替尼，直
7、至胆红素1.5 倍 IULN 和转氨酶2.5 倍IULN。再次服用伊马替尼时应减量（400mg-300mg、600mg-400mg、800mg-600mg） 。2) 严重肝脏毒性或严重的液体储留：停用伊马替尼直至症状解除。应依据其严重程度选择再次服用伊马替尼时机。3) 如中度肾功能损害（CrCL=20-39ml/min） ，初始及维持剂量应减量 50%，不应大于 400mg/d。如轻度肾功能损害（Cr=40-59ml/min） ，服用剂量不应大于 600mg/d。对严重肾功能损害的患者仍需特别注意。具体干预措施1) 体液储留（胸腔积液、心包积液、水肿和腹水）：利尿剂、支持疗法、减量、中断或终止
8、治疗。应行超声心动图确定LVEF。2) 胃肠不适进餐时服用并饮一大杯水。 3) 肌痉挛：补充钙剂，汤力水。4) 皮疹：局部或全身应用类固醇、减量、中断或终止治疗。1 完整的处方信息请参阅说明书，并注意监测血液学或生化指标。链接：www.fda.gov.2 大多数毒性为自限性，待症状缓解后可考虑重新加量。3 尽管促红细胞生成素是有效的，但 CMS、U.S.Food 和 FDA 指南均不支持促红细胞生成素用于髓系恶性肿瘤。13尼洛替尼毒性处理【1】1. 尼洛替尼可延长 QT 间期。在服用尼洛替尼前必须纠正低钾血症和低镁血症，并应定期监测。2. 查 ECG 以监测 QTc 基线水平、治疗开始后 7
9、天水平，以后周期性和任何剂量调整时均应监测。3. 曾报道有猝死事件发生。4. 避免同时应用已知可延长 QT 间期的药物和强烈 CYP3A4 抑制剂。5. 在服药前 2 小时或服药后 1 小时避免进食。QT 间期延长ECGs示QTc480 msec：停药。如果血钾和血镁水平低于正常低限，予以纠正至正常范围。同时排除伴随药物作用。如果QTcF 低于450 msec 及在基线值20 msec 内，2周内重新使用原来剂量。如果2 周后QTcF 介于450-480 msec 之间，则减量（400mg Qd）重新使用。减量后如果QTcF 再次480 msec，应停用尼罗替尼。任何剂量调整后7 天，应查EC
10、G 以监测QTc。血液学1) 慢性期或加速期患者，中性粒细胞绝对计数（ANC）1.010 9/L和/或血小板5010 9/L：停药直到ANC1.010 9/L和血小板5010 9/L，如果2 周内恢复，则重新开始原来的剂量。如果ANC1.010 9/L超过2 周，则减量至400mg qd。2) 顽固性中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与尼罗替尼联合使用。3) 3-4 级贫血。【2】非血液学141) 血清脂肪酶、淀粉酶、胆红素或肝脏转氨酶升高（3 级）：停药直到血清水平降至1级时，重新使用尼洛替尼400mg qd。2) 肝损害：考虑替代疗法。并依据肝损害情况调整剂量。罕见但严重的毒性周
11、围动脉闭塞性疾病（PAOD）：尼洛替尼可能与血管不良事件发生率增高相关，包括 PAOD，所以有心血管危险因素或 PAOD 病史的患者应谨慎应用，且对此类患者在服药前和服药中应定期评估病情。一旦确诊 PAOD，应终身停用尼洛替尼。具体干预措施皮疹：局部或全身类固醇、减量、中断或终止治疗。1 完整的处方信息请参阅说明书，并注意监测血液学或生化指标。链接：www.fda.gov.2 尽管促红细胞生成素是有效的，但 CMS、U.S.Food 和 FDA 指南均不支持促红细胞生成素用于髓系恶性肿瘤。达沙替尼毒性管理【1】血液学1) 慢性期（ANC0.510 9/L或血小板5010 9/L）：停药直至AN
12、C1.010 9/L和血小板5010 9/L，如7 天内恢复，则重新开始原来的剂量。如血小板2510 9/L或 ANC0.510 9/L超过7 天，停药直至ANC1.010 9/L和血小板5010 9/L，重新开始服用达沙替尼应减量至80mg qd。对初治患者则进一步减量至50mg qd，对伊马替尼耐药或不耐受的患者则应停药。2) 加速期或急变期（ANC0.510 9/L和/或血小板1010 9/L）：病人可出现疾病相关性血细胞减少。如果血细胞减少与疾病无关，停药直至ANC1.010 9/L和血小板2010 9/L，重新开始原来的剂量。再次出现时，停药直至ANC1.010 9/L和血15小板2
13、010 9/L，重新开始服用达沙替尼应减量至100mg qd或80mg qd。如果血细胞减少与白血病有关，考虑剂量递增至180mg qd。3) 顽固的中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与达沙替尼联合使用。4) 3-4 级贫血。【2】非血液学如果发生严重的、非血液学的达沙替尼相关并发症，应停药直至不良事件消失或改善。然后根据开始治疗时的严重程度减量使用。罕见但严重的毒性肺动脉高压（PAH）：达沙替尼科增加 PAH 风险，可发生于治疗开始后的任一阶段，包括一年以后的时间。停药后 PAH 可能是可逆的。在治疗前和服药过程中应注意评估心脏病患者的临床症状和体征。一旦确诊 PAH，应终身停用达
14、沙替尼。具体干预措施1) 体液潴留（腹水，水肿，胸腔和心包积液）：利尿、支持治疗。2) 胸腔/心包积液：利尿，停药。如果病人有明显症状，考虑短期使用类固醇（强的松20mg/d3）；症状消失后减量。3) 胃肠道不适：进餐时服药并服一大杯水。4) 皮疹：局部或全身类固醇、减量、中断或终止治疗。1 完整的处方信息请参阅说明书，并注意监测血液学或生化指标。链接：www.fda.gov.2 尽管促红细胞生成素是有效的，但 CMS、U.S.Food 和 FDA 指南均不支持促红细胞生成素用于髓系恶性肿瘤。16博舒替尼毒性管理【1】血液学1) ANC1.010 9/L或血小板5010 9/L：停药直至ANC
15、1.010 9/L和血小板5010 9/L。如2周内恢复，则重新开始原来的剂量。如血细胞持续低下超过2周，重新开始服用时应减量100mg。如再次出现血细胞减少，再次基础上再减量100mg。剂量低于300mg/d目前尚无统计学资料。2) 顽固的中性粒细胞减少及血小板减少的患者，生长因子可与伯舒替尼联合使用。3) 3-4级贫血【2】 。非血液学1) 转氨酶5IULN：停药直到转氨酶恢复至2.5IULN，然后重新开始服用400mg/d。如果转氨酶升高大于4周，停用伯舒替尼。如果转氨酶3IULN，同时胆红素2IULN和碱性磷酸酶2IULN，停用伯舒替尼。2) 对于其它轻微的或严重的非肝脏毒性，停药直至毒性消失，然后重新开始服用400mg/d。如果病情允许，可逐步加量至500mg/d。特殊人群合并肝损害患者，伯舒替尼推荐剂量为200mg/d，此时其AUC与正常人服用500mg/d时的AUS相近。但其疗效目前尚无临床数据证实。具体干预措施171) 体液储留（肺和/或外周水肿、胸腔和心包积液）：利尿剂、支持疗法。2) 胃肠不适：进餐时服用并饮一大杯水。 3) 腹泻：NCI CTCAE 3-4 级腹泻：停药直至恢复至1 级，重新开始服用 400mg/d。4) 皮疹：局部或全身应用类固醇、减量、中断或终止治疗。1 完整的处方信息请参阅说明书，并注意监测血液学或生化指标。链接：
