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1、1白癜风的发病机理与临床诊断总论白癜风是一个古老的疾病，在长沙马王堆三号汉墓中出土的帛书五十二病方中就有记载，早在汉代称白癜风为“白处”为我国迄今为止对白癜风最早的描述与命名。直至隋朝诸病源侯论首次将此病正式命名为白癜风。现代认为白癜风是局部色素脱失而形成的大小不等、形状各异的白斑，亦有融合成大片；由于病变的严重程度、色素脱失的程度不同，白斑的色度亦不相同；白斑的数量及范围亦各不相同。各年龄段均有发病，但年轻人多见。男女均可发病，男女发病比例国内外各家统计有一定差距，有的统计男女发病比例近于 1：1，有的约为 3：2，朱光斗等统计 1020 例病例，男女发病之比为1：1.78，而山西省临汾地区
2、医院统计男女病人之比为 2：1。世界各国各地区及各种肤色的种族均有发病，但肤色深的种族似较白种人发病率高，黄种人据统计其发病率为 1%左右，按此推算我国白癜风患者有千万余人，这一点便充分说明白癜风是一种常见病，多发病。其危害性不仅仅影响容貌，而且使患者承受难以忍受的心理压力，还影响着家庭、婚姻的稳定性。第一章正常黑色素代谢为了较透彻的了解白癜风的原因、病理、发病机制，必须详尽，全面地了解皮肤黑色素代谢过程皮肤正常色素主要是表皮黑色素单位形成的黑色素。除此之外，还有其他两种色素内源色素：包括脂色素、含铁血黄素、胆红素等，黑色素当然是包括在内源性色素之中。外源色素：包括胡萝卜素，药物如阿平等过量可
3、使皮肤黄染，另外纹身、煤粉、火药等异物沉着于损伤的皮肤之内，愈合其中。还有重金属（如砷、金、银、锌等）沉着症，均可使皮肤出现相应的颜色。以下是正常黑色素代谢的过程及其相关的一些问题。第一节 表皮黑素单位表皮黑色素单位一般是由一个黑色素细胞及其周围的 2036 个角朊细胞（角质形成细胞）所组成，具有黑色素形成、代谢、转运、脱落等功能，是表2皮黑色素代谢的基本单位。一个黑素细胞向同一个黑素单位内的角朊细胞输送黑色素。在动物和人体的实验研究中，已证实表皮黑色素单位的存在。在不同部位的皮肤具有活性的黑素单位的数目差异较大，但每个黑素单位的黑素细胞和角朊细胞比例相差无几。、黑素细胞（）起源、分布、分类黑
4、素细胞起源于胚胎的神经嵴，在发育的过程中，黑素细胞逐渐移行至皮肤，出生后便位居于表皮的基底层和毛囊外根鞘中下部及毛球、漏斗部。实验发现在妊娠两个月，在表皮内便可见到黑色素细胞；两个半月黑素细胞内有黑素体出现，并能制造黑色素。由于黑素细胞定居的部位不同，命名异不相同，在表皮基底层的黑素细胞称为表皮黑素细胞（EM）在毛囊内的黑素细胞称为人类毛囊黑素细胞(HFM).除所在的位置不同，二者在形态、分布、抗原表达、功能特性均不相同，这些研究成果倍受皮肤病学界的重视，对皮肤色素性疾病的发病机制，治疗等方面有较大意义。表皮黑素细胞的密度，随不同部位而不同，但对称部位分布的黑素细胞密度基本上相同。一般认为人的
5、表皮基层有 1020 亿黑素细胞，平均每平方厘米有1560 个黑素细胞。黑素细胞在头面部，皱襞位较多，在背腹部较少，这一规律经研究证实无性别、种族差异。黑素细胞以有无树突分为两型：树突型和非树突型，二者的区别在于前者可将黑色素转移到角朊细胞，而非树状突型黑素细胞主要分布在色素膜，视网膜、脑膜之中，其中的黑色素不能向外转移，只存留在非突型黑素细胞内。黑素体是黑素细胞最具特征性的细胞器，存在于黑素细胞质内，是一个有膜的小泡，内含结构蛋白与酪氨酸梅，黑素体功能之一是形成黑色素，其二是黑色素转移到周围角朊细胞内的运载装置。黑素体的形成黑素体的大小及形成由于人种不同而差异较大，目前有证据表明，黑素体形成
6、可以分为以下三个过程：首先在粗面内质网内形成前黑素体结构蛋白，并在黑素细胞核糖体上合成酪氨酸酶。结构蛋白转运至滑面内质网运行处理、3组装。经处理、组装的结构蛋白和酪氨酸酶均运到高尔基复合体，再进行总组装，最后形成具有活性的黑素体，具有使酪氨酸转变为黑色素的能力。黑素体形成过程中依据其结构演变可分四期：期黑素体内含酪氨酸、蛋白基质的有膜小泡，并有沿其长轴排列的同心性板层。此期黑素体内尚无黑色素。期黑素体呈卵圆形小体，内含较多的具有周期性横纹的丝和板层内部结构进一步完善，但此期仍无黑色素形成。期在黑素体内的酪氨酸酶的作用下，酪氨酸演变形成黑色素，电子密集的黑色素沉积并遮盖黑素体的板层网。期黑素体内
7、充满黑色素，即黑素化，呈电子致密的卵圆形小体，内部结构看不清，此期黑素体，便是通常所说的色素颗粒即成熟的黑素体。黑素体长度因人种不同而不同，白人为 0.4g,而黑人则为 0.8g.黑素体转运方式黑素体成熟后，可能借助细胞质中微丝作用，较迅速将其集中于黑素细胞树突末端，随着树突末端的离断，色素颗粒（即黑素体）被释放。这种较特殊的释放色素颗粒的方式，称为胞突分泌，释放的色素颗粒立即被附近的角朊细胞和表皮干细胞所吞噬。由于黑色素细胞的胞突分泌，使黑素细胞的黑素颗粒明显减少。由于角朊细胞的吞噬作用，在其细胞内含有较多的黑色素颗粒。 二、角朊细胞角朊细胞又称为角质形成细胞，角蛋白形成细胞。皮肤表皮细胞的
8、形成、生长、成熟、角化、衰亡、脱落等正常演变过程，实际上是以角朊细胞正常演变过程为基础。表皮基底层的基底细胞具有极强的分裂能力，幼稚的角朊细胞就是由基底层细胞生发而来，进一步成熟为角朊细胞，较成熟的角朊细胞质优较多的线粒体，而高尔基复合体，内质网则不发达，胞质内还有较多的肌动蛋白丝和角质白丝束。黑素细胞突分泌的黑色素颗粒，被角朊细胞吞噬后，存在角朊细胞质内。角朊细胞的功用可概括有角朊细胞与黑素细胞共同构成表皮黑素单位，参与黑色素的形成、代谢转运、脱落等。角朊细胞与血管内皮细胞、真皮成纤维细胞、肥大细胞等均有分泌多种细胞因子的功能，如分泌生长因子、炎症因子，尤其是干细胞生长因子（SCF） 、碱性
9、成纤维细胞生长因子（bFGF） 、内皮素-1、白三烯 C4 神经生长因子等。这些细胞因子参与诱导毛囊外根鞘内的休眠4状态的黑素细胞移至与白癜风斑处的表皮内，并使这些黑素细胞激活、增殖，使形成黑素素的过程中发挥重要作用，最终导致白斑处色素的再生。第二节 黑色素代谢与调控一、 黑色素形成黑色素是黑素细胞的黑素体内形成，黑素细胞内的酪氨酸是黑色素的主要的直接的原料，而酪氨酸的前身则是苯丙氨酸，当这种氨基酸之一缺乏，均会直接或间接的影响黑色素的合成，均可能引发皮肤色素代谢障碍，使色素脱失，甚或形成白癜风。酪氨酸在酪氨酸酶(TYR)作用下，氧化成多巴(Dopa),在 TYR 作用下 Dopa 进一步氧化
10、成多巴醌，经过复杂的演变过程，最终形成由蛋白质，吲哚、醌等所构成的结构紧密的高分子聚合物即黑色素。以往认为黑色素合成是个较简单的生化过程，由单一底物（即酪氨酸酶）参与。近年来研究发现，酪氨酸酶有四个基因、构成酪氨酸酶基因家族，这个家族四个成员分别 albino、brown、Slaty、Pmel-17,它们均定位于黑素小体膜上同一多酶复合体中，彼此相互作用、共同调控黑素细胞合成黑色素的质和量，这些发现从分子水平来认识上述色素障碍性皮肤病的病因与发病机制，对开辟基因治疗新途径是新有启发的。酪氨酸酶基因家族与皮肤黑色素形成酪氨酸酶（TYR）基因家族非常古老，推测这些原因可能均已经过了时间的独立进化。
11、Morrison 研究的结论是 TYR 基因家族均来源于一个共同祖先基因，在进化中分成酪氨酸酶相关蛋白（TRP）-1 和 TRP-2,它们均含有两个高保守铜结合区，均属双核铜结合蛋白家族成员 TYR 基因家族的四个成员简述如下；1.albino albino 位点编码的蛋白质，具有酪氨酸酶功能，若将albino 基因转染指酪氨酸酶缺乏的细胞或酪氨酸酶有缺陷的细胞（如：成纤维细胞、无黑素的黑色素瘤细胞）内，便出现具有酪氨酸酶活性的蛋白质表达。用酪氨酸酶编码序列和有效调控元件组成小基因，来制备转基因鼠皮肤着色程度明显增加，黑素细胞内出现大量黑素颗粒。酪氨酸酶是一种含铜糖蛋白，具有酪氨酸羟化酶、多巴
12、氧化酶、5,6 二羟基吲哚氧化酶三种特征性催化性。2. Brown brown 蛋白即酪氨酸酶相关蛋白-1（TRP-1） ，其功能直至5目前尚不清楚，目前认为外源性 TRP-1 互补 DNA(CDNA)在黑素瘤细胞系中表达上调 TRP 活性，促进黑色素生成。在体外无 L-多巴、低浓度的酪氨酸，若延长孵育时间，TRP-1 显示明显的酪氨酸羟化酶的活性。L-多巴又是酪氨酸酶激活辅助因子。上述研究的结果说明，在酪氨酸酶没有被激活之前，第一个 L-1 多巴的来源是 TRP-1 显现出酪氨酸羟化酶的活性形成了第一个 L-1 多巴。3. Slaty Slaty 位点是编码 TRP-2(酪氨酸酶相关蛋白-2
13、)基因定为定位点。TRP-2 的功能现已明确，它具有多巴色素异构酶(DT)功能，TRP-2 在黑色素生成过程中，决定多巴色素（DC）是羟化而形成 5,6-二羟基吲哚(DHI)对多巴色素下一步的演变发挥调节作用。4.Pmel-17 定位于人的第 12 号染色体，是又645 个氨基酸组成的蛋白质，该蛋白质中间有重复三次的 26 个氨基酸基序，该结构可能与蛋白质功能密切相关。（二）皮肤黑色素形成的调控黑色素目前主要分为两种，即黑棕色优黑素及红黄色褐黑。优黑素褐黑素转换机制与 TYR（酪氨酸酶）活性有关，当 TYR 活性增高时，多巴醌的浓度随之增高，并与谷胱甘肽（GSH）迅速形成较多的谷胱甘肽多巴（G
14、SH-dopa）,当酪氨酸酶活性过高，而 r-GTP(谷氨酰转肽酶)活性较低时，可将大量的谷胱甘肽多巴转变成吲哚类黑色素，释放到胞质中，最终形成几乎是纯质的优黑素。（三）影响黑色素代谢的原因皮肤直接与外界相接触，受到外环境中的各种因素包括生物学、理化学因素的刺激，对黑色素代谢有直接或间接的影响。黑色素代谢竟然亦受遗传因素影响。以下简要介绍影响黑色素代谢的几种因素：1. 遗传因素 如酪氨酸酶活性缺陷。2. 多巴 多巴是酪氨酸酶在演变成黑色素过程中所产生的中间产物，在合成黑色素的生化过程中，多巴又发挥催化剂作用，促使黑色素形成过程顺利完成。参与黑色素合成的各种酶类及一些中间产物还有 5,6-二羟基
15、吲哚（DHI） 、5，6-二羟基吲哚羟酸等对黑素代谢均有影响。3.角朊细胞形成和分泌的各种细胞因子 如干细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、内皮素-1.白三烯 C4、神经生长因子等对黑色素形成、代6谢均有调控作用。4.硫氢基 具有抑制黑色素生成作用，硫氢基（SH）在正常表皮中以还原型谷胱甘肽的形式存在，它能与酪氨酸酶中的铜离子结合，使酶活性受到抑制，从而使黑色素形成受到影响。当紫外线或阳光照射时，能使 SH 减少，使黑色素形成增多。重金属金、银、砷等，可能皮肤色素沉着，可能的机制是这些重金属能与 SH 结合，减少 SH 与酪氨酸酶中的铜离子结合，使该酶活性升高，黑色素形成增多。5.微量元素
16、目前对人体微量元素的研究颇多，其重要性逐渐给予了正确评价，白癜风患者血清铜、锌、钙、镁等离子均较明显降低。在黑色素形成过程中铜、锌是不可缺少的微量元素。实验表明铜的含量较正常人明显减少。上述的重金属元素也直接或间接的影响黑色素形成。以上各种资料均说明微量元素在皮肤色素代谢中的重要作用。6.内分泌激素 激素对黑素代谢的影响是明显的与肯定的。（1）性激素能促使黑素形成与沉着，使皮肤的颜色加深；尤其是雌激素与孕激素联合应用更为明显，如妇女在妊娠、分娩、哺乳期，使原有的局限性白斑迅速扩大，波及到腰、腹部及双侧乳房全变白，如同乳罩样呈瓷白色，病灶迅速发展与该病人的特殊时期内分泌特殊变化有密切关系。临床统计女性病人较男性发病早 5 年，这也间接的说明女性内分泌改变对皮肤色素代谢的影响是很明显。（2）甲状腺素： 参与黑色素代谢过程，在酪氨酸生物化学演变过程中，发挥氧化剂作用，使黑色素生成增多。（3
